参苓白术散对老年多器官功能不全合并营养不良患者营养状况及免疫功能的影响

张佩芝， 王慧， 李平海， 李正光**， 王惠莹

(1.山东中医药大学 第一临床医学院， 山东 济南 250355； 2.青岛市中医医院 & 青岛市海慈医院 心血管三科·全科医学科， 山东 青岛 266033； 3.解放军91286部队 门诊部， 山东 青岛 266021)

老年多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)是指老年人在器官老化和(或)患有多种慢性疾病的基础上，由某种诱因激发，在短时间内序贯或同时发生2个或2个以上器官或系统障碍与衰竭的临床综合征[1]。研究表明，老年人群多存在免疫功能低下及营养状况不佳等多种生理病理改变[2-3]，MODSE 患者更易合并营养不良及免疫力低下[4-6]。现代医学对MODSE合并营养不良的治疗原则是在积极治疗原发性疾病的基础上，加用营养及免疫支持治疗等[7]，但疗效欠佳。中医学上称MODSE为“脏衰证”，认为其发病的根本在于脏腑衰弱，而脾胃为后天之本，气血生化之源，MODSE合并营养不良，当从脾胃论治。现代医学研究表明，参苓白术散对改善机体胃肠道功能及营养状态具有显著疗效，尤其对于表现为脾虚证候的相关疾病能显著提高患者的免疫功能[8-9]，目前对MODSE合并营养不良患者的营养指标及免疫功能影响的报道尚少见，本研究观察参苓白术散治疗MODSE合并营养不良患者的中医证候改善情况，并通过检测患者的营养学指标及免疫学指标水平，探讨其对患者营养状况及免疫功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年11月—2021年11月接受治疗的MODSE患者80例，病例纳入标准：(1)符合老年多器官功能不全综合征(MODSE)诊断标准[10](试行草案，2003)；(2)营养不良的认定，①BMI<18.5 kg/m2[11]、②血清白蛋白(ALB)<30 g/L、③血清前白蛋白(PA)<200 mg/L;(3)中医辩证标准符合《中药新药临床研究指导原则》[12]及《中医内科学》[13]中脾胃虚弱证的诊断标准(主症食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便溏薄，次症神疲懒言、腹痛绵绵、面色萎黄、恶心呕吐、舌淡苔白腻及边有齿痕、脉细弱，具备2项主症或1项主症加2项次症，即可诊断);(4)年龄65～90岁;(5)患者及家属知情并且签署知情同意书。排除标准：(1)发生不可逆器官功能衰竭者；(2)对研究方案中使用的药物过敏者；(3)病情极其危重，短时间内急剧恶化，48 h内预期死亡的患者；(4)目前同时参加其他临床试验者；(5)在研究开始前2周内接受过参苓白术散等益气健脾类中药治疗；(6)服用免疫抑制剂、自身免疫系统疾病或既往行器官移植的患者。按照随机数字表法将患者分为实验组(参苓白术散+西医治疗)和对照组(西医治疗)，每组40例。

1.2 治疗方法

两组患者均予西医对症治疗，如机械通气、抗感染、维持酸碱及电解质平衡等。实验组在对症治疗的基础上加用参苓白术散中药煎剂口服或鼻饲，药物组成：党参45 g、茯苓21 g、白术12 g、山药15 g、陈皮12 g、薏苡仁12 g、桔梗6 g、砂仁6 g(后入)、白扁豆12 g、莲子12 g、炙甘草6 g，饮片由本院中药房提供，煎药室统一煎煮2次，混合药液，浓缩至200 mL，真空包装，分早晚2次服药。2组患者均连续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料 收集2组MODSE合并营养不良患者性别、年龄、急性生理与慢性健康(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE Ⅱ)评分、基础疾病、器官功能障碍数等。

1.3.2中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[12]于治疗前后对2组患者的症状进行评分，总分即为中医证候积分。评分标准：主症根据无、轻、中、重分别记0、2、4、6分，次症根据无、轻、中、重分别记0、1、2、3分，舌脉根据无、有分别记0、1分。

1.3.3营养学指标检测 于治疗前后采患者清晨静脉血3 mL，3 500 r/min 离心5 min，采用全自动生化分析仪检测ALB、PA、血红蛋白(hemoglobin, Hb)及血清总蛋白(serum total protein, TP)水平。

1.3.4免疫学指标检测 于治疗前后采用流式细胞仪(美国 BD公司)测定患者的T淋巴细胞百分比(CD3+)、辅助/诱导T淋巴细胞百分比(CD4+)、辅助/抑制T淋巴细胞比值(CD4+/CD8+)、自然杀伤细胞百分比(NK)。

1.3.5不良反应 在治疗期间，观察2组MODSE合并营养不良患者是否出现药物引起的腹胀、腹泻、恶心呕吐等不良反应情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

两组MODSE合并营养不良患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0. 05)。见表1。

2.2 中医证候积分

结果显示，治疗前，2组MODSE合并营养不良患者中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与同组治疗前相比，两组患者治疗后中医证候积分均降低(P<0.05)；与对照组治疗后相比，实验组治疗后明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组MODSE合并营养不良患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of MODSE patients with malnutrition between two groups

表2 治疗前后两组MODSE合并营养不良患者中医证候积分Tab.2 Traditional Chinese medicine syndrome score of MODSE patients with malnutrition between two groups before and after the treatment

2.3 营养学指标

结果显示，2组MODSE合并营养不良患者治疗前ALB、PA、Hb、TP水平比较，差异无统计学意义(P>0. 05)；2组MODSE合并营养不良患者治疗后ALB、PA、Hb、TP水平均较治疗前有所提高，且实验组均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 免疫学指标

结果显示，2组MODSE合并营养不良患者治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组MODSE合并营养不良患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均较治疗前提高，且实验组均高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5 不良反应

2组MODSE合并营养不良患者治疗期间发生腹胀、腹泻、恶心呕吐等不良反应发生率比较，实验组发生腹胀2例、恶心呕吐2例，对照组发生腹胀3例、腹泻1例，差异无统计学意义(P>0. 05)。

表3 治疗前后两组MODSE合并营养不良患者营养学指标比较Tab.3 Comparison of nutritional indexes of MODSE patients with malnutrition between two groups before and after the treatment

表4 治疗前后两组MODSE合并营养不良患者免疫学指标比较Tab.4 Comparison of immunological indexes of MODSE patients with malnutrition between two groups before and after the treatment

3 讨论

随着我国步入老年化社会，MODSE已是临床常见病、多发病，该病病因较多、发病机制复杂。据相关文献研究表明，临床上MODSE患者多合并营养不良及免疫力低下，其可能的发病机制在于肠道菌群紊乱。肠道作为体内最大的“储菌库”和“内毒素库”，是发生脓毒血症的重要细菌和内毒素来源，也是炎症介质等释放的重要场地之一，MODSE的发生、发展与肠道菌群移位密切相关[14-15]，肠道菌群紊乱易致胃肠功能动力不足及障碍，影响营养物质的吸收[16]，进而发生营养不良，同时，肠道菌群紊乱也是导致患者免疫应答功能损伤的重要原因[17]。现代研究表明，参苓白术散能调节肠道菌群，保护肠黏膜屏障，改善机体营养状态，增强免疫功能[18-21]。本研究表明，加用参苓白术散治疗的MODSE合并营养不良患者中医症状缓解明显，营养状况改善，免疫功能提升。

中医学上尚没有与MODSE相对应的名称，目前学者多将其称为“脏衰证”。脏腑衰弱，正气亏虚是MODSE发生发展的内在因素，其中脾胃虚弱亦是MODSE的发生发展的根本病机之一，益气健脾是对于MODSE合并营养不良患者的重要治疗手段[4]。参苓白术散为益气健脾的代表方剂，方中党参性味甘平以补脾胃之气，白术、茯苓健脾渗湿，共为君药。白扁豆健脾化湿，薏苡仁健脾渗湿，山药补脾养胃，莲子既能健脾，又有涩肠止泻之功，四药共为臣药。佐以砂仁芳香化湿，醒脾和胃；桔梗宣利肺气，寓有培土生金之意，并能载药上行；陈皮理气健脾，兼有燥湿之功；炙甘草补脾益气，调和药性。诸药相合，共奏益气健脾之效。本研究显示，实验组患者治疗后中医证候积分低于对照组，表明参苓白术散能缓解MODSE合并营养不良患者的症状，对MODSE合并营养不良患者具有一定的治疗作用。现代药理研究表明，参苓白术散中党参具有保护胃肠道黏膜完整性，增强机体免疫力等作用；茯苓能提高机体内自然杀伤细胞的活性，进而提高机体免疫功能，同时，茯苓还具有调节肠道菌群的作用；山药中的多糖能增加机体内免疫细胞的数量，以发挥增强免疫的作用；薏苡仁具有提高机体免疫力、抑菌及调节肠管运动等作用[22]；白术中的白术多糖可一定程度减弱脂多糖诱导的CD3+、CD4+及CD8+亚群比例的降低，对T淋巴细胞具有活化作用，可调节其亚群比例变化，进而具有提高机体免疫力的作用[23]；白扁豆多糖能显著提高免疫抑制小鼠的免疫功能[24]。由此可见，参苓白术散能够通过发挥多角度、多靶点作用而促进MODSE合并营养不良患者病情缓解。

ALB是血浆中含量最多的蛋白质，占总蛋白的40%～60%，对于维持机体的营养状态具有非常重要的作用，ALB是由肝实质细胞合成，可以反映肝脏合成蛋白的功能；PA是由肝脏合成的重要蛋白质，可反映机体营养状况和肝脏功能[25]；Hb是红细胞内的主要蛋白质，当Hb浓度低于正常时称之为贫血，临床上Hb常是评估人体营养状况的重要指标；TP是由肝脏合成的蛋白质，故可以反映肝脏的功能，其可分为白蛋白和球蛋白两类，不仅可以反映机体的营养状态，而且具有调节免疫的作用。本研究结果显示，实验组患者治疗后血清ALB、PA、Hb及TP水平均较治疗前及同时间点对照组提高(P<0.05)，说明参苓白术散能够改善MODSE合并营养不良患者的营养学指标水平，进而改善患者的营养状况。这可能与研究发现参苓白术散能够调节患者胃肠动力，促进机体营养物质吸收有关[26-27]，进而改变了MODSE合并营养不良患者的营养状况。

T淋巴细胞是人体重要的免疫细胞，尤其在细胞免疫方面的作用更加突出。其中CD3+为成熟T淋巴细胞的标志；CD4+细胞在免疫反应启动、最终表现形式和免疫反应强弱中起关键作用；而机体免疫功能下降的重要标志是CD4+/CD8+比值降低[20]。NK细胞属于固有淋巴样细胞，在机体内发挥着重要的抗感染和免疫调节作用。因此，通过监测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞百分比的变化，可以了解机体免疫功能的变化情况。本研究结果显示，治疗前两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞百分比较低，提示MODSE合并营养不良患者存在免疫功能低下情况；治疗后实验组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞百分比水平较治疗前提高(P<0.05)，且与对照组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明参苓白术散可以改善MODSE合并营养不良患者的免疫功能。这可能与现代研究表明参苓白术散能调节肠道菌群，保护肠黏膜屏障，增强免疫功能的作用有关。

综上所述，参苓白术散治疗MODSE合并营养不良患者，能够降低其中医证候积分，缓解临床症状，改善患者营养状况，提高机体免疫功能。但本研究对MODSE合并营养不良患者免疫功能的研究，侧重于对细胞免疫的影响，其对体液免疫的影响，需日后进一步探讨，同时本研究样本量较小，其结果仍需进一步研究证实。