青黛制剂治疗溃疡性结肠炎疗效与安全性的系统评价※

马玉景,郎晓猛,康 欣,刘建平

(河北中医学院第一附属医院,河北 石家庄 050000)

溃疡性结肠炎是一种以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为主要特征的慢性非特异性肠道炎症性疾病,病变主要累及大肠黏膜及黏膜下层,以腹泻、黏液脓血便、腹痛为主要临床表现[1]。流行病学研究表明,在欧洲和北美溃疡性结肠的发病率分别为24.3/10万人,19.2/10万人,在许多发展中国家,溃疡性结肠炎的发病率也在逐年增加,年增长率为14.9%[2]。溃疡性结肠炎的发病与遗传易感性、上皮屏障缺陷、肠道菌群的变化、免疫失调等因素相关,但其发病机制尚未完全明确[3]。西医将氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素作为治疗溃疡性结肠炎的一线药物,效果不明显时选择免疫抑制剂及生物制剂,但长期使用易产生毒副作用,且治疗费用相对较高[4]。

溃疡性结肠炎可归属于中医“肠澼”“便血”“痢疾”“泄泻”等范畴。青黛(含靛蓝、靛玉红)具有清热解毒、敛疮生肌的功效,对金黄色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌等具有抗菌作用[5]。目前,应用青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的临床研究较多,但存在样本量小、诊断及疗效标准不统一、方法学欠合理等不足,青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效及安全性尚未得出一致性定论。为客观评价其疗效和安全性,本研究搜集青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的随机对照试验(RCT试验),对其进行系统评价,以期为临床决策提供有效的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

(1)研究类型 RCT试验,无论是否采用盲法及分配隐藏方式。

(2)研究对象 溃疡性结肠炎患者,符合下列诊断标准:国际公认、国家管理部门或国家级学术会议制定的标准,地区或省级会议制定的标准,权威书籍制定的标准,自拟标准(需病理诊断支持)。

(3)干预措施 ①对照组采用西药治疗或使用安慰剂,观察组采用青黛制剂(包括散剂、胶囊、颗粒、糊剂等)治疗。②对照组采用西药治疗,观察组在对照组基础上加用青黛制剂。两组均不受剂型、剂量及给药途径限制,但应具有可比性。

(4)结局指标 包含下列指标中的1项或多项:临床疗效、肠镜疗效、中医证候积分、药物安全指标及不良反应。

1.2 文献排除标准 患者合并严重心、肝、肾等脏器原发性疾病;无法获取全文;重复发表的文献;样本量不足。

1.3 文献检索 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文期刊服务平台、Pub Med数据库、Cochrane Library数据库、Embase数据库、Cochrane临床对照试验中心注册数据库(CENTRAL),检索时间为建库至2021年6月,中文检索词包括“溃疡性结肠炎”“青黛”,英文检索词包括“ulcerative colitis”“indigo naturalis”。

1.4 文献筛选及资料提取 根据制定的检索策略进行文献检索,将检索获得的文献导入End Note X9软件,并利用软件的查重功能剔除重复文献。根据纳入与排除标准,通过阅读文献的题目与摘要,筛除不符合的文献,剩余文献通过阅读全文做进一步筛选。以上工作由两名研究人员独立完成,如有分歧,与第3名研究人员一起讨论,决定是否纳入相关文献。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价,包括以下7个条目:随机系列产生、分配方案隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚风险来源。分别对每个条目做出低偏倚风险、不清楚和高偏倚风险的判定。

1.6 统计学方法 采用Revman 5.3统计软件进行数据分析。计数资料采用相对危险度(RR)为效应量,计量资料采用标准化均数差(SMD)为效应量,各效应量以95%可信区间(CI)计算。应用χ2检验和I2值进行异质性分析。若P＞0.10,I2＜50%,说明各研究间差异性小、同质性好,选择固定效应模型;若P≤0.10,I2≥50%,说明各研究间差异性大,需分析异质性来源,进行亚组分析或敏感性分析,若仍不能找出异质性来源,则采用随机效应模型。对未纳入Meta分析的文献进行定性分析。采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选 根据制定的检索策略进行文献检索,初步检索文献1 032篇,利用End Note X9软件查重后获得153篇文献,通过阅读题目、摘要、全文筛查后,最终纳入34篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 此次纳入研究的文献共计34篇[6-39],纳入患者2 585例,其中观察组1 370例,对照组1 215例。34篇文献的基本信息见表1。

表1 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎纳入研究的基本信息

2.3 质量评价 纳入的34篇文献中14篇[13,16-18,23-25,27,29-31,36,38-39]采用随机数字表法分组,15篇[6-7,10-12,14-15,19-22,26,32,34-35]仅提及了随机字样,两篇[28,33]不清楚是否随机分组,3篇[8-9,37]不正确随机分组;3篇文献[13,38-39]提及正确的分配方案隐藏;4篇文献[13,17,29,39]使用正确盲法;1篇文献[34]对结果评价者使用盲法;4篇文献[13,23,29,31]有退出及失落患者例数说明,仅有两篇文献[13,23]对退出及失落患者原因进行描述,其余28篇数据完整。纳入的34篇文献[6-39]均未选择性报告研究结论,且均无法判断是否有其他偏倚来源,见图2。

图2 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎纳入文献偏倚分析图

2.4 Meta分析

(1)临床疗效 本研究纳入的34篇文献中,有32篇将临床疗效作为结局观测指标,为标准对结局指标的等级分类,本研究将临床治愈(完全缓解)、显效(缓解)、有效(好转、临床应答)归为有效组,无效归为无效组,对结局指标进行二分类变量统计分析。本研究共纳入患者2 497例,其中观察组1 284例,对照组1 192例,异质性检验结果显示,χ2＝65.68,P＝0.000 6＜0.1,I2＝50%,提示存在一定异质性,采用随机效应模型合并效应量,RR＝1.17,95%CI(1.12,1.23),假设检验Z＝6.32,P＜0.000 01,差异具有统计学意义,表明青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的临床疗效优于对照组。根据观察组不同的干预措施分为单独给予青黛制剂与青黛制剂联合西药两个亚组进行临床疗效的Meta分析。两个亚组间进行异质性检验结果显示,P＝0.94,I2＝0%,提示同质性较好,表明观察组单独给予青黛制剂与青黛制剂联合西药对溃疡性结肠炎的临床疗效影响差异不大。见图3。

图3 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的临床疗效分析

(2)肠镜疗效 12篇文献[6,7,12,13,15,21,123-124,29-30,36,39]将肠镜疗效作为结局观测指标,共纳入患者805例,其中观察组435例,对照组370例,异质性检验结果显示,χ2＝27.78,P＝0.010＜0.1,I2＝53%,提示存在一定异质性,依次剔除一个研究,剔除NAGANUMA M[39]的文献后,异质性检验变化较大,结果显示,χ2＝31.14,P＝0.41,I2＝4%,选择固定效应模型进行敏感性分析,效应合并效应量,RR＝1.18,95%CI(1.14,1.22),假设检验Z＝5.92,P＜0.000 01,异质性检验变化较大因素为剔除的研究[39]以安慰剂为对照组,其他研究均以西药为对照组。但假设检验结果与未进行敏感性分析前一致,因此不剔除该研究,差异具有统计学意义,表明观察组优于对照组。见图4、5。

图4 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的肠镜疗效分析

图5 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎肠镜疗效的敏感性分析

(3)中医证候积分 有4篇文献[6,13,15,22]将中医证候积分作为结局观测指标,对结局指标进行连续性变量统计分析,共纳入患者445例,观察组211例,对照组134例,异质性检验结果显示,χ2＝1.73,P＝0.63,I2＝0%,提示同质性较好,采用固定效应模型进行效应合并效应量,SMD＝-0.41,95%CI(-0.64,-0.19),假设检验Z＝3.57,P＝0.004,差异具有统计学意义,表明青黛制剂治疗溃疡性结肠炎在改善中医证候积分方面优于对照组。见图6。

图6 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的中医证候积分分析

2.5 安全性指标描述性分析 11篇文献[6,10,12-13,17-18,23-24,30,38-39]描述了安全性指标的检测,主要包括血常规、肝功能、肾功能、尿常规、便常规、心电图等,其中4篇文献[13,15,22,39]出现了安全性指标检测的异常。仝战旗等[13]的研究中,观察组未出现安全指标检测的异常,对照组部分患者用药后出现谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)轻度升高,停药后逐渐恢复正常。伍伟[15]的研究中,观察组未出现安全指标检测的异常,对照组出现肝功能损害1例,肾功能损害1例;周继勇[22]的研究中,观察组未出现安全性指标检测的异常,对照组出现肝功能损害1例,肾功能损害1例;NAGANUMA M 2017[39]的研究中,观察组出现轻度肝功能异常9例,对照组出现轻度肝功能异常6例。

2.6 发表偏倚 因漏斗图适用于结局指标纳入数量＞10篇的研究,故本研究针对临床疗效绘制漏斗图进行发表偏倚检验,图形呈现不对称分布,表明存在发表偏倚的可能。针对肠镜疗效绘制漏斗图进行发表偏倚检验,左右大致对称,提示存在发表偏倚的可能性较小。见图7、8。

图7 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的临床疗效漏斗图

图8 青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的肠镜疗效漏斗图

3 讨论

中医古籍中并没有对溃疡性结肠炎明确的记载,根据其临床表现归于“痢疾”“肠澼”等范畴。该病病位在肠,与脾、胃、肾密切相关。根据溃疡性结肠炎发病特点,中医将其分为发作期和缓解期,发作期多因湿热蕴结、肠道气血不和,肠道湿邪停滞,湿热之邪下注大肠,影响肠道的气血正常运行,脉络瘀阻所致[40],临床多表现为腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便、口干口苦、肛门灼热,舌红苔黄腻、脉滑数等,治疗上应以祛除邪实为主,清热化湿、调气和血。缓解期以脾虚为主,脾化生气血不足无法滋养肾之精气,最终造成脾肾皆虚[41],临床表现为面色萎黄、肢倦乏力、大便不成形、夹杂黏液、偶有腹部隐痛,舌淡或胖、边有齿痕,苔薄白,在治疗上以扶正为主,健脾益气,补肾固本。

3.1 本系统评价的疗效分析 本研究结果提示,青黛制剂较西药、安慰剂,青黛制剂联合西药较单独使用西药,在改善临床疗效、肠镜疗效、中医证候积分及安全性指标方面更佳。本研究共纳入34篇文献,青黛制剂治疗溃疡性结肠炎的临床疗效优于对照组;观察组与对照组相比,能更好地改善肠镜疗效、中医证候积分,并且安全性指标检测结果较好。

青黛,味咸、性寒,寒能清热,咸入血、能软坚散结,具有清热解毒、凉血消斑、敛疮生肌的功效。古代已有关于青黛治疗痢疾的文献记载,《本草蒙筌》言:“青黛咸寒,长于清热解毒凉血,专清肠胃之邪热,并止暴注。”《开宝本草》载:“青黛可摩敷热疮、恶肿、金疮、下血、蛇犬等毒。”靛玉红为青黛的主要成分[42],用靛玉红干预硫酸葡聚糖钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型,结果显示,肿瘤坏死因子-α、γ干扰素含量降低,紧密连接蛋白ZO-1表达增加,表明该药具有修复肠上皮损伤,改善肠上皮屏障功能,消除肠道炎症的作用[43]。有研究表明,口服青黛可以降低溃疡性结肠炎大鼠的疾病活动指数、组织学损伤评分和髓过氧化物酶活性,增加紧密连接蛋白ZO-1表达,从而降低炎性反应和修复黏膜损伤,达到治疗溃疡性结肠炎的目的[44]。

3.2 本系统评价的局限性 本系统评价受纳入文献质量、方法学质量及干预措施选择的影响,存在一定的局限性。①纳入文献。在文献检索方面,由于检索条件的局限性,一些可能产生阴性结果的文献尚未被检索到,纳入的研究大多为国内研究且质量偏低,造成一定程度的发表偏倚。②方法学质量。纳入研究存在一定的偏倚风险,仅有14篇采用随机数字表法分组,15篇仅提及了随机字样,两篇不清楚是否随机分组,3篇不正确随机分组,仅有3篇提及正确的分配方案隐藏,其余文献未提及分配方案的隐藏,主要影响文献的选择性偏倚。4篇文献对研究者和受试者正确使用盲法,1篇文献对结果评价者使用盲法,这在一定程度上会造成实施偏倚与测量偏倚。4篇文献对退出及失落患者例数进行说明,仅有两篇文献对退出及失落患者原因进行描述,存在一定意义的随访偏倚。34篇文献均未选择性报告研究结论,因此不存在报告偏倚。34篇文献由于不能获得研究的原始资料,文献是否具有其他偏倚具有不确定性。③干预措施的选择。观察组的剂型与给药途径差异较大,青黛制剂因混杂其他中药成分而影响对溃疡性结肠炎疗效的判断,给药剂量及疗程存在差异性较大的情况,未做到严格的完全对照与干预措施的一致性,这些都会对结果的稳定性造成影响。由于大多数文献并未进行详细的随访描述,及不良反应、复发情况及安全性指标的检测,药物的安全性有待进一步研究验证。

综上所述,本研究提示青黛制剂在改善临床疗效、肠镜疗效、中医证候积分方面及安全性方面具有优势,但受纳入研究的文献数量、文献质量及观察组的剂型与给药途径差异较大的影响,本系统评价尚不能充分证明青黛制剂治疗溃疡性结肠炎疗效及安全性,今后有必要进行多中心、大样本、高质量的RCT试验予以证实,提高科研设计的严谨性、科学性与准确性:提高方法学水平,采用正确的随机对照方式与分配隐藏方案,对研究者与受试者采取正确的盲法,做到对结果评价者亦使用盲法,建立长期随访和远期指标检测;严格把控文献质量,尽量保证充足的样本量和做到正确的样本估计,采用公认的诊断标准、疗效标准并且严格做到一致性,为中医药治疗疾病疗效的确切性提供更多高质量的临床研究和强有力的循证依据[45]。