原发性干燥综合征中医证型及其方药配伍规律的探索性研究

彭 馨 杨 鹏 刘正奇 马武开 曾 苹 侯 雷 曾以敏

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003

原发性干燥综合征(primary sjgren’s syndrome,PSS)是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺为主要特征的慢性自身免疫性疾病，其以眼干、口干为主要临床症状，常累及多个器官、多个系统的组织损害。中医学上无PSS相似的病种记载，历代医家根据临床表现多将其归属于中医的“燥证”“燥痹”“燥毒”等范畴。目前中医对PSS的辨证分型缺乏统一的标准，提高中药组方配伍的治疗作用还有广阔的拓展空间[1]。本文旨在通过数据挖掘技术，对名老中医刊发的PSS文献进行归纳、总结，以深入了解PSS的中医病证特点及其中药配伍规律，从而为探索中医药对该病的最佳治疗作用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索结果 以“干燥综合征”“中医”为检索词，资源类型选中文期刊，中图分类选临床医学，对1998年至2021年5月万方医学网收录的中医及中西医结合诊治PSS的临床研究和个人经验类文献进行检索，共计检索出文献222条，纳入有明确辨证分型和完整治疗方药文献，排除方药不完整或综述类文献，最终纳入统计的文献共计38 篇。

1.2 规范证型 证型名称和分类参照《中医诊断学》[2]证型标准。

1.3 方剂统计 方剂功效分类参照《方剂学》[3]，一个证型附1首以上方药者，按数方统计，一个基本含有加减用药者，按1方统计。方剂的剂型包括汤剂、成方丸剂、散剂、颗粒剂等。

1.4 药物整理 方剂组成药物及其加减药物均予以统计，中成药所含药物不明确或不完整者不予录入；中药名称、功能分类和归经参照《中药学》[4]和《中药大辞典》[5]所载标准整理，若一味药数种归经，按数种归经统计。

1.5 统计学方法 采用Excel编程建立数据录入系统，采用SPSS15.0统计软件对证型、方剂、药物进行频数分析和聚类分析。利用Excel筛选功能以及相关函数。

2 结果

2.1 PSS证型分布 在38篇文献[6-43]中共有59个症候类型，通过相类症候的重组后，出现频次最高的是阴虚血瘀型14次(23.7%)，其次是气阴两虚型12次(20%)、阴虚内热型12次(20%)、肝肾亏虚型6次(10.1%)，其余证型的出现未超过3次。见表1。

表1 38篇文献中PSS证型频次

2.2 PSS症状聚类分析 证候的分布多集中在阴虚血瘀、气阴两虚、阴虚内热、肝肾亏虚等4种类型，并对4种证型的症状进行了分析。气阴两虚型的症状多以口干、眼干、神疲乏力、便溏、心烦少寐、纳差、舌红、舌淡、少苔、脉细数等为主要表现；阴虚血瘀型除了有口干、眼干等特征性表现以外，多出现目赤、身热、大便干结、肌肤甲错、皮肤干燥、舌黯红、苔少、脉细等症状；肝肾亏虚多出现口干、眼干、腰膝酸软、五心烦热、急躁易怒、舌红、少苔、脉细等症；阴虚内热型以双目干涩、口干、吞咽干性食物困难、大便秘结、舌红、少苔或有燥刺、脉细等为主要表现。见表2。

2.3 药物频数分析 本研究统计59个治疗处方中共有122味药物，频数高于8的药物共有21味，其出现频数从高到低的有生地、甘草、麦冬、白芍、沙参、玄参、茯苓、山药、当归、白术、黄芪、石斛等。见表3。

2.4 治疗PSS药物类别分布 根据功效将122味药物进行分类，并统计了每一类别所有药物出现的频次，以及此类药物中出现频数最多的药物。常用的药物前5大类别有清热药、补阴药、补气药、补血药、活血化瘀药。见表4。

表2 38篇文献中PSS症状聚类分析

表3 38篇文献中频数高于8的治疗PSS的药物

表4 38篇文献中PSS使用药物类别分布

2.5 中药配伍 在59个证型治疗方剂中，常用的药味组合有2 味药材组合、3味药材组合。组合药物出现频次是利用Excel筛选功能及其相关函数得到，组合药物所占百分比=(A/B)×100%(A:代表是组合药物在59首方剂中出现的频次；B：代表的是总方剂次数)。见表5、表6。

表5 38篇文献中PSS治疗方剂中常用的2味药材组合

表6 38篇文献中PSS治疗方剂中常用的3味药材组合

2.6 高频药物的聚类分析 38篇文献中共有122味药物，对频数大于8的治疗药物进行聚类分析，并绘制聚类树状图，得出高频药物的组方。如图1所示，见表7。

图1 PSS治疗方剂中高频药物聚类分析树状图

表7 聚类分析高频药物分类

3 讨论

目前对于PSS证型的分类没有完全统一的标准。古代医家认为其病因是由于燥邪致病，损伤阴液。通过对现代医家多观点的总结，认为本病主要以阴虚为本，渐次出现气虚、阳虚，燥、瘀、热毒、郁结为标[44-46]。在《中药新药临床研究指导原则》和《中医内科常见病诊疗指南》中，将PSS中医辨证分为7种证型，包括气虚证、阴虚证、痰湿证、气滞证、血瘀证、燥热证、热毒证等。有研究[47-48]指出PSS的中医证候的证型以复合证型为主。本研究通过统计纳入文献的证型，频数占前4位的是阴虚血瘀型、气阴两虚型、阴虚内热型、肝肾阴虚型，并且在此次统计研究中发现，单一证型出现2次(占比3.3%)，其余证候都以复合证型出现，再次验证了之前相关文献的报道。从PSS证候来看，多数患者除了口干、眼干的典型临床表现外，还表现舌红、苔少、脉细等阴虚特点，在阴虚的表现上常合并其他证候要素，在复合证型中合并气虚型患者的症状更容易出现神疲乏力、纳差；合并血瘀型多出现肌肤甲错、皮肤干燥、舌黯红等；合并脏腑肝肾亏虚型常伴随腰膝酸软、五心烦热、急躁易怒等症；阴虚内热型相比于其他证型多见吞咽干性食物困难、大便秘结、苔燥刺等内热的典型表现。

在纳入38篇文献中共涉及122味药物，通过频数统计排列靠前的5味药物分别是生地、甘草、麦冬、白芍、沙参。地黄应用广泛，历史悠久，由于其炮制方法不同，分为鲜地黄、生地黄、熟地黄3种。统计发现生地黄在PSS临床用药中出现的频数是最高的。生地黄归类于清热药，性味甘、苦寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、养阴生津之功效。现代药理研究[49-54]发现该药物富含环烯醚萜、苷类、糖类、氨基酸、挥发油类、无机元素等，对血液系统、免疫系统、内分泌系统、心血管系统和神经系统等均具有广泛的药理作用，且有研究发现地黄苷A具有增强体液免疫功能和细胞免疫功能作用，被认为是发挥“滋阴功效”的主要有效成分之一，认为生地黄可能是中医方药缓解PSS患者阴虚、津亏最主要药味之一。甘草性甘平，归心、脾、肺、胃经，具有益气补中，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药等功效。至今为止，已发现甘草所含的化学成分具有400余种，其中，甘草多糖具有显著的免疫抑制作用，本研究统计甘草也是中医治疗PSS最常用的药味，可以推测该药物功效除了发挥调和作用之外，可能对清除PSS燥毒具有重要作用。麦冬具有滋养肺胃、养阴生津作用。有研究[55]表明麦冬总皂苷和各部位的提取物有较好的抗炎作用，尤其是对肺炎的治疗，能有效抑制肺泡的炎性反应。苟兴能等[56]通过动物实验发现麦冬具有增强免疫功能的作用，其有效发挥作用的部位是麦冬多糖成分。北沙参属于滋阴药，具有滋阴清肺、祛痰止咳、生津养胃的功效，在临床上多用于治疗肺燥干咳、热病伤津、口渴等症，又是食疗之清补佳品，具有调节机体免疫功能、抗炎、抗氧化等多方面活性，由上述可知，麦冬和沙参在PSS治疗中药配伍中可能发挥着滋阴润燥、养阴生津之功效。此外，从四气情况来看，表3显示前五位药物多为寒凉药，此类药物多具清热、解毒、泻火、凉血、滋阴等作用，主治各种热症；从五味情况来看，多属于甘苦两种，甘能补益、和中、缓急；苦能泄、坚阴。甘寒生津是以治疗肺胃阴伤为主；酸亦可生津，甘能补，两味合用起到了酸甘化阴之功效，如此性味的配伍，能够滋养肝肾之阴，体现了中医对PSS的治法方向。

从高频使用药物功效分类方面来看，治疗PSS的药物中常用清热药、补阴药、补气药、补血药、活血化瘀药，各类药物中使用频率最高的代表药物分别是生地黄、麦冬、甘草、白芍、丹参。统计前5大类药物出现的总频次为486次，所占比约78.38%。在小分类中出现总频次超过90次的分别为清热药、补阴药、补气药，3小分类共出现351次，占比56.6%。由上述可知，现代医家治疗PSS以清热润燥、益气养阴为主。体现了温病学中“留得一分津液便有一分生机 ”的养阴思想，秉承“虚则补之”的治则。

生地黄、麦冬、白芍、北沙参、玄参、茯苓、黄芪、山药、丹参、白术、甘草这几味药物的使用频率超过了15%，其中使用频率超过50%的有生地黄、麦冬、甘草、白芍。药物相互配伍主要有生地黄-麦冬、生地黄-白芍、麦冬-北沙参、黄芪-白术、白芍-丹参、麦冬-玄参-石斛、麦冬-玄参-生地黄、白芍-麦冬-生地黄、白芍-丹参-生地黄、玄参-白芍-生地黄、茯苓-白术-甘草、黄芪-麦冬-生地黄。生地黄与麦冬的配伍使用，源于李东垣《内外伤辨惑论·卷中·肺之脾胃虚方》中的益胃汤，两药配伍使用有益胃生津之功效，诊治热伤胃阴，口干舌燥之证。麦冬与北沙参配伍使用，源于清代温病大家吴鞠通《温病条辨》中的方剂沙参麦冬汤，主以甘寒之品清热养阴生津，麦冬与北沙参性味皆是甘、微苦、微寒，质地滋阴，归肺胃经，为阴伤之证要药，养肺胃之阴而生津润燥。气无形而动，属阳，津液有质而静，属阴。两者的相互作用在水谷精微的生成与输布过程中有着密切的关系，气与津液相互作用，气能生津、气能行津、气能摄津，津液的输布与排泄离不开气的推动、固摄、气化作用，现代医家认为麦冬-玄参-生地黄的中药配伍是养阴生津、增液润燥最有效的方药组合[57-59]。干燥综合征口干、眼干症状由于津液输布障碍，缺少津液的滋养而出现，黄芪与白术属于补气药，两药配伍使用加强气之作用，推动津液的生成与输布，从而改善临床症状[60]。由于“阴虚”是本病的核心机理，伴随着气虚、阳虚，燥、瘀、热毒等病机特点，在PSS的中医治疗过程中，滋阴组合中生地黄-麦冬、生地黄-白芍、生地-玄参、生地-玄参-麦冬、生地黄-白芍-麦冬、茯苓-白术-甘草等高频出现，符合了中医标本兼治的治则思想。

通过聚类分析，22味高频药物得出4个聚类组方。C1类沙参、玄参以益胃生津，滋阴泻火为主，适用于脾胃阴虚证。C2类是以麦冬、甘草、白芍、生地为代表的甘寒滋阴之品，以养阴生津、清热润燥。C3类以补虚为主，气血亏虚导致津液生化不足，通过补气与补血两种功效的药物合用，使气血津液生化有源。C4类为枸杞子、丹参、五味子、太子参、柴胡、金银花、陈皮、知母，以滋阴润燥、解毒化瘀为主。在干燥综合征的发病中，瘀血燥毒贯穿整个疾病的发病过程，此类药物通过解毒理气，活血化瘀，使得气机通畅，津液输布五脏六腑及四肢百骸，从而改善口干、眼干等症。

通过对38篇文献的归纳整理，发现了一些潜在的中药配伍规律，总结了原发性干燥综合征常出现的证型，并且每个证型相对出现频率较高的常用药以及药物配伍、聚类药物。滋阴组合药物多用麦冬 -玄参 -生地；气阴两虚型在滋阴基础上多用黄芪、白术、山药等补气药；阴虚血瘀型多用丹参、川芎、鸡血藤等药物；清热解毒多用金银花、柴胡等药。目前干燥综合征尚未有统一的治疗组方，期望能通过临床的疗效观察，寻找到更多的用药规律，使得原发性干燥综合征用药更加优化，为目前该病的临床诊断、治疗和研究提供更有价值的参考。