中药专利复方治疗荨麻疹的用药规律分析

陈娟娟， 刘鹏， 张堂堂， 王金华， 钟欣欣， 李东海， 查旭山

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；3.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

荨麻疹（urticaria）是因皮肤、黏膜小血管通透性增加而出现的一种局限性水肿反应，表现为皮肤出现大小不等的红斑、风团，常伴有瘙痒症状，部分患者可伴有血管性水肿；病程不超过6周者属于急性荨麻疹，病程大于6周为慢性荨麻疹[1]。流行病学调查研究显示，全世界约五分之一的人患过急性荨麻疹，其中20%～45%的患者可进展为慢性荨麻疹[2]。现代医学尚未明确荨麻疹的具体发病机制，认为荨麻疹与自身免疫、环境、感染、凝血、维生素D缺乏等因素相关[3]。荨麻疹的西医常规治疗方案以内服抗组胺药物为主，对于病情难以控制者，可使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等[4]，这些药物的使用虽能取得短期疗效，但常易复发，部分急性荨麻疹因早期病情控制不佳，容易进展为慢性荨麻疹，治疗难度也明显上升。慢性荨麻疹需长期反复用药，持续的用药及药物不良反应极大地降低了患者生活质量，并给患者带来较大的心理及经济负担，甚至可致患者产生焦虑、恐惧、抑郁心理[5]。寻找可有效控制荨麻疹患者病情、减轻不良反应及防止复发的治疗手段是目前临床亟需解决的问题。

荨麻疹为中医药治疗皮肤病的优势病种之一。中医药治疗荨麻疹可达标本兼治之效，不仅能有效缓解患者瘙痒、减少风团数目，同时可调理患者体质、平衡气血阴阳，恢复机体内环境稳态，从而达到短期治愈疾病、远期防止复发的效果。此外，中医药还兼具药价低廉、不良反应少等优点[6]。

中药专利复方来源于临床医家长期的临床实践总结，具有较高的临床和学术价值。我国在1985年开始实施专利法，并于1993年开始将药品作为专利保护对象。中国知网专利数据库收录了1985年至今的中国专利，数据每2周与国家知识产权局同步更新，该数据库用于国内药物专利的检索具有最佳的专业性、全面性以及权威性[7]。

采用数据挖掘的方法对庞杂的中药处方从不同维度进行分析，可直观地展示其潜在规律、发现共性特点，在现代中医药学术经验传承和发展中发挥了较大的促进作用[8]。为更好地继承前人经验，探索荨麻疹的优化诊疗方法，本研究采用中国知网专利数据库检索治疗荨麻疹的中药专利复方，基于数据挖掘技术探讨中药专利复方治疗荨麻疹的用药规律，以期为临床治疗荨麻疹提供理论基础和用药思路。

1 资料与方法

1.1中药专利复方资料的来源与筛选检索中国知网专利数据库，以“荨麻疹”和“中药”或“方剂”为主题词，检索治疗荨麻疹的专利复方。检索专利发表时限为1985年至2021年1月。

纳入治疗荨麻疹的内服中药专利复方。排除以下中药专利资料：（1）由一味中药组成的单方；

（2）组成相同但剂型不同而重复申请的中药专利复方；（3）外用中药制剂；（4）同时含中药和西药成分的复方；（5）中药有效化学成分提取制剂；（6）日常保健药膳、茶饮以及其他与本病不相关的专利等。

1.2中药专利复方数据库的建立及数据规范将从中国知网专利数据库检索得到的治疗荨麻疹的中药专利复方录入至Excel表格。根据《中药学》（第10版）[9]、《中华人民共和国药典》（2020年版）[10]规范相关药物名称，如将“蝉衣”规范为“蝉蜕”，“川军”规范为“大黄”，“元参”规范为“玄参”，“丹皮”规范为“牡丹皮”。

1.3数据导入与核对将整理后的Excel数据表导入由中国中医科学院中药研究所研发的古今医案云平台网页版，对数据进行标准化处理，由两人双向核对无误后纳入医案分析池。

1.4数据分析方法采用古今医案云平台系统中的“数据挖掘”模块，对纳入分析池的治疗荨麻疹的中药专利复方进行药物频次、功效、性味归经分析以阐明用药的总体规律，采用关联规则分析挖掘常用药对，通过聚类分析探索主要证型，采用复杂网络分析挖掘核心处方。

2 结果

2.1药物频次分析共纳入320首治疗荨麻疹的中药专利复方，包含药物607味，药物使用总频次为4 361次。用药频次＞90次的药物有7味，即防风、蝉蜕、荆芥、当归、地肤子、甘草、白鲜皮。用药频次居前20位的中药的频次及频率（频次/4 361×100%）见表1。

表1 治疗荨麻疹的320首中药专利复方药物中频次居前20位的中药分布情况Table 1 Distribution of the herbs with the leading 20 frequency in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.2中药功效分析依照《中药学》（第10版）[9]及《中华人民共和国药典》（2020年版）[10]对320首治疗荨麻疹的中药专利复方的607味药物进行功效归类，其中频次居前10位的中药功效分布情况如下：清热解毒（391次）、透疹（355次）、疏风散热（346次）、清热燥湿（266次）、清热凉血（213次）、利水消肿（198次）、润肠通便（195次）、祛风解表（162次）、清热利湿（135次）、解表散风（125次）。结果见图1。

图1 治疗荨麻疹的320首中药专利复方药物中频次居前10位的功效分布情况Figure 1 Distribution of the therapeutic actions with the leading 10 frequency in herbs of the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.3中药属性分析对320首治疗荨麻疹的中药专利复方的607味药物的性味统计分析结果显示，药性居前4位的依次为寒（1 138次，占比26.09%）、温（826次，占比18.94%）、微温（547次，占比12.54%）、平（547次，占比12.54%）；五味频次居前3位的分别为辛（1 746次，占比40.04%）、甘（1 682次，占比38.57%）、苦（1 626次，占比37.29%）；归经居前5位的分别为肝经（1 887次，占比43.27%）、肺经（1 586次，占比36.37%）、脾经（1 266次，占比29.03%）、胃经（1 207次，占比27.68%）、心经（1 059次，占比24.28%）。结果见图2。

图2 治疗荨麻疹的320首中药专利复方药物的性味归经雷达图Figure 2 Distribution of the nature，taste and meridian tropism of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.4关联规则分析设置最小支持度为0.1，最低置信度为0.8，对治疗荨麻疹的中药专利复方的药物进行关联规则分析，得到“当归，荆芥-->防风”“赤芍，当归-->防风”等11个药物组合。结果见表2。

表2 治疗荨麻疹的320首中药专利复方药物的关联规则分析Table 2 Association rule analysis of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.5用药聚类分析对320首治疗荨麻疹的中药专利复方的607味药物中用药频次居前30位的中药进行聚类分析，得到5个聚类。聚类1的药物组成为防风、蝉蜕、荆芥、当归、赤芍、川芎；聚类2的药物组成为地肤子、白鲜皮、苦参、甘草；聚类3的药物组成为白芍、桂枝、黄芪、白术、甘草；聚类4的药物组成为牡丹皮、茯苓、生地黄、牛蒡子、僵蚕；聚类5的药物组成为连翘、金银花、浮萍、麻黄、何首乌、黄芩、白芷、苍术、蛇床子、紫草、柴胡。结果见图3。

图3 治疗荨麻疹的320首中药专利复方药物中频次居前30位的中药聚类分析Figure 3 Cluster analysis of the herbs with the leading 30 frequency in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.6复杂系统网络分析对320首治疗荨麻疹的中药专利复方的607味药物进行复杂网络分析，得到核心药物42味中药，这些药物均为消风散、银翘散、黄芪桂枝五物汤、玉屏风散、苓桂术甘汤、桂枝茯苓丸、当归饮子、八珍汤等方剂的组成药物。42味中药按功效分类，其主要分布如下：发散风寒药如防风、荆芥、麻黄、白芷、桂枝；疏散风热药如柴胡、蝉蜕、薄荷、葛根、牛蒡子；透疹消疮药如荆芥、薄荷、葛根、蝉蜕、浮萍、牛蒡子；祛风除湿药如秦艽、苍术、徐长卿；清热解毒药如黄芩、连翘、蒲公英、金银花、蛇床子、土茯苓；清热凉血药如生地黄、牡丹皮、赤芍、丹参、紫草；利水消肿药如黄芪、浮萍、茯苓；祛风止痒药如地肤子、苦参、白鲜皮；清热利湿药如栀子、茵陈；养血滋阴药如何首乌、熟地黄。结果见图4。

图4 治疗荨麻疹的320首中药专利复方药物的复杂网络分析Figure 4 Complex network analysis of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

3 讨论

中医学将荨麻疹归为“瘾疹”“鬼饭疙瘩”等范畴。中医药论治荨麻疹已有数千年历史。其病名首见于《素问·四时刺逆从论篇》：“少阴有余，病皮痹、瘾疹”。中医认为，荨麻疹的发病与体质特异、外邪侵袭、饮食不节、情志失调等密切相关，其中外邪侵袭又以风邪为主导[11]。隋代巢元方在《诸病源候论》提出：“人皮肤虚，为风邪所折，则起瘾疹”；“邪气客于肌肤，复逢风寒相折，则起风瘙瘾疹”。其病机为表虚被风邪所犯。风为百病之长，常夹杂他邪入侵机体而诱发本病。国医大师禤国维教授认为荨麻疹的病机为素体禀赋不耐，风湿热诸邪侵袭，治疗要分清虚实、缓急，急性者以疏风清热、通腑利湿、凉血解毒为主，慢性者以益气养血、祛风固表为要[12]。晁恩祥教授认为“风邪伏留”为本病的主要原因，当以祛邪外出为首要治则，论治以分期及气血虚实辨证为纲，急性期以疏风宣肺为主，慢性期则以养血活血、调和营卫为要，并善用虫类药等搜风止痒之品[13]。荨麻疹病情较为复杂，为难以根治的皮肤性疾病，各医家在论治方面均有独到见解。通过数据挖掘方法，从不同角度阐释荨麻疹的用药规律，有助于提升荨麻疹的临床疗效。

本研究的用药频次统计分析显示，用药频次居前10位的药物依次为防风、蝉蜕、荆芥、当归、地肤子、甘草、白鲜皮、苦参、生地黄、赤芍。防风微温不燥，为祛风之专药，既能散风寒，又能发散风热，兼可胜湿；荆芥味辛、苦而性温，具有逐风邪、除湿毒、散疮痍之效。防风、荆芥相须为用可开腠理、透毛窍、逐风邪。药理研究结果显示，防风、荆芥皆具有镇静、抗凝、抗过敏等作用[14-15]。蝉蜕疏散风热、透疹止痒，张锡纯誉其为治瘾疹之要药，曰其“善托瘾疹外出，有皮以达皮之力”。现代药理研究结果表明，蝉蜕能抑制非特异性免疫及变态反应、降低血清中促炎细胞因子的表达，从而产生抗过敏、抗炎的作用[16]。当归辛温而能润，辛气散发，合于木性，故可祛风；润则补血，能透入中焦荣气之分，为补血养血之圣药。地肤子可清热利湿，祛风止痒；白鲜皮清热燥湿，祛风解毒。地肤子与白鲜皮二者临床多相须为用，使风邪得出，湿热得解，毒邪外透，瘾疹可消[17-18]。苦参善治湿疮、瘾疹、皮肤瘙痒等症，药理学研究表明苦参素抗炎、抗过敏作用显著[19]。甘草长于解毒。荨麻疹的发病与“毒”邪内伏密切相关，风寒湿热之邪夹杂，化为毒邪，蕴结体内，内伤脏腑、气血，故在荨麻疹的治疗中投以“解毒”之药尤为重要，急、慢性荨麻疹皆可随证用之[12]。生地黄、赤芍为清热凉血常用组合，二者合用可凉血滋阴以祛风。

药物性味归经分析结果显示，四气中以寒性、温性为主，其次为微温、微寒、平性；五味以辛味、苦味为主，甘味次之。辛能行、能散，辛味药具有散表邪、行气滞等特性，辛温之药则可祛风除湿；苦能泄、能燥，苦寒之品可清热燥湿；平性药寒、热之性不明显，药性平和，具有“和合调平”“平衡阴阳”的作用。归经以归肝经、肺经为主，胃经、脾经、心经次之。肝藏血，主疏泄，为风木之脏，风气通于肝。肝气不和，可引动内风，与外风相引，从而诱发荨麻疹的发作，故常从肝论治荨麻疹。肺通于天气，外合皮毛，主宣发和肃降。荨麻疹的皮肤水肿性红斑、风团多与肺失宣降有关。脾胃为水谷之海，可运化水谷精微至五脏六腑，水谷精微经心、肺的化生作用而为气血，气血充足则不易感邪而发病。“诸痛痒疮，皆属于心”，心主血脉，心火过旺、心血亏虚、心阴不足、心神不安等皆可导致风邪内动，故心与荨麻疹的发病密切相关[20]。

药物关联分析结果显示，药物组合以“当归，荆芥-->防风”“赤芍，当归-->防风”“川芎，防风-->当归”为主，均含有祛风药及调血药。风为阳邪，随血而运行周身，气血运行顺畅，风邪则无所依附；同时，疏风散邪又可调和气血，故祛风与养血两大治法相辅相成。

聚类分析结果显示，聚类1的药物具有祛风止痒、补血活血、滋阴润燥的功效，适用于风团色淡红，头晕，心悸，舌淡而尖红，脉细数等属血虚夹热而致风邪内动者；聚类2的药物具有清热燥湿、祛风解毒止痒之效，对于瘙痒明显，风团色红，伴口苦口臭，大便粘臭，舌红苔黄腻，脉滑数等属湿热蕴肤证者尤为适宜；聚类3的药物具有益气固表、调和营卫之功，善治风团反复发作，色淡红或白，遇风即加重，易感冒，伴体倦乏力，自汗出，舌质淡，苔薄白，脉浮弱等属表虚不固、营卫不和之证；聚类4的药物具有清营凉血、疏风透疹止痒的功效，适用于风团较大，色鲜红灼热，心烦身热，瘙痒难寐，舌红少苔，脉细数等属热入气营者；聚类5的药物具有清热除湿、凉血解毒、祛风止痒之功，对于风寒湿热夹杂而属实证者可随症化裁运用。

复杂网络分析得到核心药物为消风散、银翘散、黄芪桂枝五物汤、玉屏风散、苓桂术甘汤、桂枝茯苓丸、当归饮子、八珍汤等方剂的组成药物。方从法出，核心处方体现了治疗荨麻疹的关键治法为疏风散邪、清热除湿、凉血解毒、透疹消疮、益气养血、调和营卫等。消风散出自陈实功的《外科正宗》，有疏散风邪、祛湿止痒、养血活血之效，主治“风湿侵淫血脉，致生疮疥，瘙痒不绝，及大人小儿风热瘾疹”。徐洁[21]研究消风散加减联合西药治疗风湿型急性荨麻疹的临床疗效，结果显示其总有效率可高达97.96%。银翘散为“辛凉平剂”，善治风热感冒。李翠珍[22]在临床运用中发现，此方治疗伴有恶风、遇冷风加重、舌尖红、脉浮数等表现的急性荨麻疹患者可获良效。玉屏风散可益气固表、祛风止痒。符娟等[23]观察常规西药联合玉屏风散治疗表虚不固型慢性荨麻疹，结果显示联合用药组的临床疗效显著，且不良反应、复发率皆明显低于单纯西药组。苓桂术甘汤为祛湿剂，可温阳化饮、健脾利湿。欧阳卫权教授常将此方运用于治疗伴有心慌、头晕、齿痕舌、苔白润、沉细等证候表现的慢性荨麻疹患者[24]。荟萃分析表明当归饮子加减治疗尤适用于血虚风燥型的慢性荨麻疹患者[25]。桂枝茯苓丸可活血祛瘀、调和气血，黄煌教授常用此方治疗“瘀血”证候表现明显的慢性荨麻疹患者，如伴有舌质暗红、有瘀点或舌底脉络曲张暗黑、肌肤甲错、下腹部压痛等证候[26]。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，有温阳益气、调和营卫之效。朱其杰教授在此方上基础上加祛风止痒之蝉蜕、防风、白蒺藜等，治疗荨麻疹属营卫虚弱者，疗效突出[27]。八珍汤为气血双补之剂，临床常适用于治疗有神疲乏力、纳眠差、舌淡、脉细等体虚证候表现的气血两虚型慢性荨麻疹[28]。消风散、银翘散、玉屏风散、当归饮子、八珍汤均为荨麻疹中医诊疗指南中推荐的常用方剂[29]。复杂网络分析还发现，黄芪桂枝五物汤、苓桂术甘汤、桂枝茯苓丸等核心药物组方充分体现出中医辨证论治的特点，临床治疗当根据具体病情随证治之。

综上，本研究结果显示，中药专利复方治疗荨麻疹使用频次最高的药物为祛风止痒、疏散风热、清热除湿、凉血解毒、养血活血之品，现代药理研究提示此类药多具有抗炎、抗过敏、镇静、抗凝、免疫调节等功效。荨麻疹的病机以风邪袭表为主，兼夹寒、湿、热、瘀、毒、虚等病理因素。临床治疗当以疏风止痒为本，结合不同分期辨证论治，辅以清热除湿、凉血解毒、透疹消疮、益气固表、养血活血、滋阴润燥、调和营卫等不同治法。用药当寒温并用，肝、脾、肺、心等诸脏并调，可选组方消风散、银翘散、玉屏风散、当归饮子、八珍汤、黄芪桂枝五物汤、苓桂术甘汤、桂枝茯苓丸等加减。

本研究通过古今医案云平台分析了中药专利复方治疗荨麻疹的用药规律，可为临床中药治疗荨麻疹提供理论支撑和用药参考。但是本研究未涉及剂量、不同证型的用药规律以及核心方药的作用机制等，今后对此有待进一步研究，从而能更针对性地服务于临床，提高疗效。