子宫颈浸润性复层产黏液的癌2例

向丽萍，袁静萍，吴小艳，刘 琳，向彩萍，张修云

例1，女性，61岁，因绝经后阴道出血入院，盆腔MRI示：子宫颈后壁片状异常信号伴强化。实验室检查：HPV 16型阳性，HPV 53型阳性。患者行腹腔镜下子宫及双侧附件切除，并清扫盆腔淋巴结。例2，女性，42岁，因间断阴道出血半年入院。盆腔MRI示：子宫颈左后壁见混杂结节信号。实验室检查：HPV 18、58型阳性。患者行腹腔镜下子宫及双侧附件切除，并清扫盆腔淋巴结。

病理检查眼观：例1，子宫颈外口光滑，未见明显肿物。例2，子宫颈外口糜烂，切开可见大小2 cm×2 cm×1 cm的灰白色肿物，未侵及子宫颈管。镜检：肿瘤细胞呈不规则实性巢团、腺样、筛状结构浸润性生长(图1)。间质明显纤维化，伴大量炎症细胞浸润。瘤细胞巢最外层呈有极向的栅栏状排列，内夹杂分泌黏液的上皮细胞(图2)，瘤细胞核圆形、卵圆形，核明显增大，核异型性低(图3)。免疫表型：瘤细胞p16强阳性(图4)，p40(图5)、p63(图6)均阴性，Ki-67增殖指数约70%。

病理诊断：2例患者均诊断为(子宫颈)浸润性复层产黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)。

讨论子宫颈ISMC临床罕见，与子宫颈复层产黏液的上皮内病变(stratified mucin-producing intraepithelial lesion,SMILE)形态学相似，被认为是SMILE的浸润性形式[1]。WHO(2020)子宫颈肿瘤分类将ISMC归为子宫颈腺癌中特殊的黏液亚型，与HPV感染相关，尤其是HPV 18型，推测可能是HPV感染鳞柱交界区的胚胎性干细胞所致。虽然，近年关于ISMC的报道在逐年增加[2]，但是由于病例数较少，对该肿瘤的认识尚不充分。

ISMC常表现为具有侵袭性的息肉样肿物，可见糜烂出细胞构成的实性细胞巢，巢周上皮栅栏状排列，黏液成分多少不一，存在黏液丰富区和贫乏区。瘤细胞呈矮柱状或多角型，核相对温和，异型性较小，核圆形或椭圆形，可见小核仁。ISMC在形态学可类似子宫颈鳞状细胞癌，呈片状或嵌套样生长，也可呈腺样、筛状、乳头状、微乳头状或者单个细胞样生长，瘤细胞之间无桥粒连接，无角化。

血及坏死，肿物最大径1.2～6.4 cm，平均4 cm[3]。ISMC的肿瘤细胞排列成巢、团状或实性片状浸润于子宫颈间质中，伴促纤维组织反应，组织学表现为复层柱状上皮和分泌黏液

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免疫表型：ISMC与SMILE相似，文献报道肿瘤细胞p16和CK7呈弥漫强阳性，p63、p40为阴性；AB染色细胞内黏液呈阳性。Onishi等[4]曾对1例SMILE进行电镜观察，发现在细胞表面存在许多微绒毛，但纤毛并不明显；胞质中含有丰富的线粒体和粗面内质网，可见胞质内黏液空泡但缺乏张力微丝。ISMC也有同样特征，部分ISMC细胞可见胞质内黏液空泡，这一现象有力支持SMILE是ISMC的癌前病变。近年，有专家对SMILE和ISMC的分类提出异议。SMLIE中IMP3呈阴性[5]，而IMP3被认为是原位腺癌的特异性标志物。专家认为应该将SMILE归为子宫颈高级别鳞状上皮内病变；但是IMP3阳性在ISMC中有所增强，且p40、p63作为子宫颈鳞状细胞癌的常用指标在ISMC中常阴性或局灶阳性，表达仅局限于巢周基底样细胞。因此，不应将SMILE归为高级别鳞状上皮内病变以及将ISMC归为子宫颈鳞状细胞癌中。

ISMC需与以下疾病进行鉴别：(1)子宫颈腺鳞癌，应同时有鳞状细胞癌成分及腺癌的成分，分别表达腺上皮和鳞状上皮标志物，且每种肿瘤成分在10%以上，而ISMC不具有鳞状细胞癌成分。(2)子宫颈黏液表皮样癌，非常罕见，被归为腺鳞癌，存在鳞状表皮样细胞及中间细胞，无相应的上皮内病变，且病灶内无中性粒细胞浸润及凋亡小体。(3)腺样基底细胞癌，由基底样细胞组成小而圆的细胞巢，无黏液细胞，无促结缔组织增生，80%以上病例伴高级别上皮内病变。免疫组化标志物表达p63、p40。(4)转移性结直肠腺癌，其黏液细胞一般是排列有极向的杯状细胞，免疫组化标记表达CK20、CDX2，而ISMC不表达CK20及CDX2。

文献报道ISMC更具有侵袭型，临床预后差[6]，易发生远处转移，尤其是肺转移。临床对ISMC的治疗与普通型子宫颈癌相似，主要以手术切除、放化疗相结合。目前主要采用子宫颈薄层液基细胞学检查对子宫颈癌前病变及子宫颈癌进行筛查，但其并不能较好的鉴别SMILE与ISMC。未来需要更多的病例探索ISMC的发病机制，寻找更加适合的治疗方式。

本例术后行常规复查，分别随访27、14个月，未发现疾病复发或转移。