胸水细胞学诊断肺NUT癌1例

王东存，黄 建，笪冀平，曹 箭

患者女性，44岁，2020年12月20日因左侧胸背部疼痛不适就诊于当地院区。患者发病以来逐渐出现活动后气促，偶有咳嗽，血清标志物CA125升高。第1次外院胸部CT示：左肺占位，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结，左侧少量胸腔积液。12月30日行支气管镜检查，未能明确诊断。患者于2021年1月8日来我院就诊，同时行第2次颈胸腹盆CT平扫+增强扫描：左肺上叶不规则软组织肿物，最大截面范围12.3 cm×6.5 cm×13.0 cm，肿物包埋左上肺血管，符合中央型肺癌表现。初步临床诊断：左肺占位性质待查，肺癌？因患者呼吸困难，1月9日放置引流管并送检胸水细胞学检查。外院行气管镜检查，并左肺舌段开口行支气管黏膜活检，间质内可见挤压变形的细胞巢。免疫表型：CK、Syn、CgA、CD56、CD45、TTF-1阴性，p40个别细胞阳性。免疫组化无法明确诊断，需再检除外恶性肿瘤的可能。临床抽取200 mL淡黄色清亮胸水，送细胞学检查。

病理检查镜检：细胞量非常丰富，可见大量单个、散在中～大圆形肿瘤细胞，少数肿瘤细胞呈团、成簇，似有镶嵌样排列，瘤细胞大小相对一致，细胞核大小为淋巴细胞的3～5倍(20～30 μm)，瘤细胞异型明显，胞质少，核质比高，核染色质粗，核型扭曲不规则，具有显著的核仁，核分裂象易见，背景有少量的间皮细胞，中性粒细胞浸润，淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞较少见(图1、2)。免疫表型：p40(图3)、p63(图4)()，NUT(图5)(+)，CK18、CK7(图6)(个别+)，Napsin A、TTF-1、CD56、CgA、Syn、CD5、TdT(-)。行FISH检测有NUTM1基因分离(图7)。

病理诊断：NUT癌，应临床要求试做PD-L1(22C3)显示TPS<1%。

讨论NUT癌全称伴睾丸核蛋白基因重排的中线癌，又名伴t(15；19)(q13；p13.1)易位的癌，是一种罕见的高度侵袭性恶性肿瘤。目前尚无特异性治疗方案，尽管有文献报道可以用BET抑制剂治疗[1]，但总体治疗有效率低，预后差。NUT癌好发于头颈等部位，肺原发NUT癌罕见，文献报道约50例[2]。现阶段尚不清楚肺癌中NUT癌的发病率，可能小于1%[3]。

NUT癌好发于儿童和青少年，而肺NUT癌患者诊断时的中位年龄为38岁(18～49岁)，生物学行为差，大多数患者为Ⅲ～Ⅳ期[4]。临床常表现为同侧胸膜疾病并有胸腔积液，部分有胸膜肿块或增厚[3]。

本例纤支镜活检未能明确诊断，胸水检查发现大量单个散在恶性特征，显著的圆型肿瘤细胞，少数肿瘤细胞呈团，核染色质粗，核仁明显。免疫细胞化学检查结果排除神经内分泌癌、肺腺癌、胸腺癌等，鳞状上皮细胞标记呈强阳性。根据其临床表现进展迅速、细胞形态学特点及初步免疫组化标记，需排除NUT癌，随后行免疫组化检测及FISH结果证实该诊断。文献报道，NUT癌病例细胞学多为细针穿刺活检标本或者其他标本，且前期均有组织病理学确诊[5]。目前，胸水首诊报道肺NUT癌只有1例[6]，该例为63岁韩国女性，其胸水细胞学形态与本例相似，呈单个、成簇细胞排列，细胞核深染、染色质粗块状、具有显著的核仁。免疫组化标记NUT、vimentin(+)，p40、p63()，CKpan、CD56、CgA、Syn(局灶+)，TTF-1、HBME-1、CR(-)。

NUT癌的细胞学鉴别诊断：(1)低分化鳞状细胞癌，恶性胸水中鳞状细胞癌转移相对少见，形态表现为散在或片状的细胞团，可以伴或不伴角化，细胞胞质少或丰富，核多数居中，可见核仁，低分化鳞状细胞癌与NUT癌形态类似。文献报道约50%NUT癌可见突然的角化，约60%病例表现鳞状形态，也有学者认为其属于鳞状细胞癌[4]。胸水中可见小灶成团细胞，未见明确角化，有多篇文献显示在细胞学中罕见突然的角化现象[7-8]。免疫组化标记显示p63和p40表达有较大重叠，p63和p40均阳性，本例初次免疫细胞化学结果提示低分化鳞状细胞癌，临床医师反馈患者疾病进展迅速，与常见鳞状细胞癌表现不符。我们通过复阅涂片后，考虑需排除NUT癌可能，行NUT标记阳性，NUT抗体(克隆号C52 B1)的敏感性和特异性分别为87%和100%[9]。FISH检测NUTM1基因分离，最终确诊为NUT癌。(2)大细胞神经内分泌癌，显著的核仁是小细胞癌和大细胞癌鉴别的重要形态学依据。本例患者胸水细胞学表现主要为黏附性差的单个细胞及少量细胞团，细胞团有镶嵌样排列，染色质较粗，具有明显的核仁。免疫细胞化学显示神经内分泌标记均阴性，鳞状细胞癌标记阳性；但文献报道仍有小部分病例中神经内分泌标记局灶阳性[9]。(3)低分化腺癌，肺腺癌是恶性胸水中最常见的类型(约90%)，有三维结构及腺样排列，通常核偏位，胞质丰富有空泡，p40、p63、NUT均阴性。Hung等[10]报道NUT癌罕见情况下出现TTF-1弥漫阳性，其可能导致与肺腺癌、神经内分泌和其他肿瘤的诊断混淆。为规避这一陷阱，该学者建议应进行NUT免疫组化和(或)NUTM1分子检测。(4)其他：如肉瘤样癌、生殖细胞肿瘤、淋巴瘤、大细胞癌等，免疫组化标记NUT均为阴性。

①②③④⑤⑥⑦

肺原发NUT癌临床罕见，易被误诊为鳞状细胞癌、神经内分泌癌等。临床上部分肿瘤患者不能或难以获得满意组织学样本，细胞学样本可能成为唯一并可重复可获取的肿瘤样本。当细胞学形态为分化差的癌，鳞状细胞标记阳性，病情进展迅速时，需考虑到NUT癌的可能。NUT癌诊断：行NUT免疫组化染色和NUTM1基因FISH检测。本例患者经2周期化疗后，病程进展迅速，全身多处转移，于2个月后死亡。