Rosai-Dorfman病18例临床病理特征

赵 艳，邓雅婷，蒋 谊，王小伟，彭宏凌

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又称窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病，是一种可累及淋巴结和(或)结外部位、较少见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。该病由法国病理学家Destombes[1]于1965年首次描述，1969年Rosai和Dorfman[2]对患者临床病理特点进行分析，将其命名为RDD。RDD主要发生于儿童和年轻人，通常表现为双侧、大而无痛的颈部淋巴结病，伴或不伴间歇性发热、盗汗和体重减轻。据文献报道，RDD结节外受累的发生率为43%，仅19%发生多系统受累[3]。目前，RDD首选手术治疗，无法进行手术的患者可选用局部治疗和系统治疗。本文着重探讨RDD的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，以期提高临床医师对该疾病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2010年11月22日～2021年9月14日中南大学湘雅二医院经病理确诊的18例RDD，其中男性10例，女性8例，男女比为5 ∶4；年龄12～64岁，平均37.9岁，中位年龄42岁；病程10余天～1年余。10例患者以淋巴结肿大为初发症状，其中1例伴罕见的腮腺受累；3例患者自诉有外伤史；2例有结核病史；1例有黄疸病史；余2例未见特殊病史。临床诊断曾考虑为RDD 3例，淋巴瘤3例，骨肿瘤2例，颈椎骨质破坏1例，梗阻性黄疸1例，肾肿瘤1例，结缔组织病1例，反应性关节炎1例，抗合成酶抗体综合征1例，结节病1例，其他诊断包括：成人Still综合征、血管瘤、胸椎肿瘤各1例。

1.2 方法

1.2.1免疫组化 标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，采用HE、免疫组化EnVision两步法染色。一抗S-100、CD68、vimentin、CD1a、Langerin、Ki-67等及二抗，均购自北京中杉金桥公司。结果判断采用半定量分析：阳性细胞数<10%为阴性(-)，10%～30%为弱阳性(+)，>30%～75%为中度阳性()，>75%为强阳性()。

1.2.2原位杂交 EBER原位杂交检测EBER-1探针试剂盒，购自北京中杉金桥公司，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行；以细胞核内出现蓝紫色颗粒为阳性信号。判断标准：阳性细胞数<5%为阴性(-)，5%～25%为弱阳性(+)，>25%～50%为中度阳性()，>50%为强阳性()。

2 结果

2.1 临床特征本组RDD患者9例为单发(50%)，9例为多发(50%)。18例患者中5例因淋巴结肿大就诊，6例因肿块形成(包括面部、下肢、肋骨、肱骨、脊椎、肩部、胸背部)就诊，2例因发热、皮疹伴关节痛就诊，1例因颈椎病理性骨折就诊，1例因黄疸就诊，1例因无痛肉眼血尿就诊，1例因腮腺肿块就诊，1例因头痛就诊。发病部位：10例位于淋巴结，6例位于骨关节，3例位于皮肤，2例位于脊椎，2例位于脏器(肝与肾)，2例位于软组织(肩部/胸背部)，2例位于眼，1例位于中枢神经系统，1例位于腮腺。18例患者临床表现多样：发热6例、咳嗽咳痰3例、瘙痒7例、淋巴结肿大10例、皮肤病变4例、头痛1例、关节痛6例、眼睛红肿2例等。18例患者从发病至确诊的平均时间约为3.4个月。RDD初诊实验室相关指标：乳酸脱氢酶指标异常占比60%(6/10)；贫血为50%(9/18)；血小板数异常为44.4%(8/18)；D-Dmier和白蛋白量指标异常均为33.3%(6/18)；外周血白细胞和中性粒细胞指标异常均为27.8%(5/18)。

2.2 影像学特征18例患者中有8例完善PET-CT检查，10例行颈部、胸腹部及骨骼CT检查，6例行MRI检查。PET-CT检查：患者全身多处广泛增大的淋巴结，并伴糖代谢不同程度增高。5例出现脾大，伴糖代谢增高；6例全身骨骼糖代谢弥漫性增高，提示骨髓增生活跃。1例累及肋骨，导致骨质破坏，PET-CT受累部位最大SUV为7.8；提示淋巴结和骨组织是RDD患者最常见的受累部位。CT、MRI等检查均发现多部位疑似淋巴结肿大或软组织增生影。

2.3 病理特征眼观：病变部位边界欠清，皮肤型表现为暗红色肿块。肿物切开均为实性、切面灰白色，质地较硬。最大径0.2～7.5 cm，部分有包膜。镜检：低倍镜下病变区域呈“明暗相间”不规则分布；高倍镜下明区可见组织细胞增生，呈结节状分布，细胞呈卵圆形或多边形，胞质丰富，淡染或嗜伊红色，细胞有一定的异型性，核仁明显，见个别双核细胞；部分组织细胞呈大小不一的空泡状。18例患者胞质内可见被吞噬的淋巴细胞及浆细胞，其中3例还可见吞噬红细胞，偶可见中性粒细胞。暗区可见大量淋巴细胞和浆细胞聚集；炎性背景均见大量间质纤维化及胶原化。淋巴结型RDD：镜下见多数淋巴结结构基本存在，部分组织细胞胞质内有淋巴滤泡，淋巴窦明显扩张，窦内组织细胞增生，部分组织细胞质内有淋巴细胞吞噬现象(即“伸入运动”)(图1、2)；皮肤型RDD：真皮层及皮下脂肪组织等受累，镜下见病变组织内大量淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润，淋巴滤泡形成，可见“伸入运动”(图3、4)。

2.4 免疫表型及原位杂交18例RDD组织中S-100(图5)、CD68(图6)、CD163(图7)、vimentin、CD21均阳性，CD1a(图8)、Langerin、CK、CD10、CD15、CD30、HMB-45均阴性。2例CD34血管阳性；5例CD45阳性。浆细胞中CD38、CD138、MUM1均阳性。淋巴细胞中CD3、CD20均阳性。T细胞中CD4、CD8、CD45均阳性。B细胞中CD20阳性。3例IgG4阳性，其中1例IgG阴性，1例评估IgG4/IgG阳性比>40%，故诊断倾向伴IgG4相关性疾病的皮肤型RDD。15例RDD行Ki-67增殖指数2%～80%，中位数为20%(<40%)，余3例未检测；其中1例患者Ki-67增殖指数80%，为淋巴瘤伴RDD。本组8例患者EBER原位杂交检测阴性，9例未检测，1例伴T细胞非霍奇金淋巴瘤患者EBV阳性。5例行Kappa、Lambda染色均为双阳性，考虑为单克隆可能性大。

2.5 治疗及预后本组18例患者中9例行手术切除，6例行激素(如泼尼松)治疗，同时辅以免疫调节、抗感染等治疗，无症状者给予一般治疗。本组9例手术治疗患者中有8例预后良好，未复发，仅1例病情严重，需经多次手术治疗。余通过激素治疗等部分患者淋巴结大小和症状得到改善。

3 讨论

RDD属于少见的良性组织细胞增生性疾病[4]，在富含淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞的多形性炎症细胞背景中具有巨噬细胞增殖特性。RDD被认为是病因不明的自限性疾病，可能与免疫功能缺陷、细胞因子调节异常(IgG4)或病毒感染有关[5]。其典型的病理特征为：S-100与CD68阳性，CD1a阴性。

3.1 临床特点RDD临床表现为双侧无痛性颈部淋巴结肿大，可累及纵隔、腋窝和腹股沟淋巴结。实验室可见红细胞沉降率升高，白细胞增多，高球蛋白血症和自身免疫性溶血性贫血。此外，RDD最常见的结外受累部位是皮肤，约占RDD患者总数的10%。冯肖等[6]报道，结外主要发生于头颈部。其他部位如中枢神经系统、骨、眼眶和眼睑也有受累现象。RDD好发于儿童和年轻人，平均发病年龄为20.6岁，男性多见；皮肤型患者发病年龄较大，以女性为主[7]。本组患者临床表现与文献相符，但发病年龄较大，中位年龄42岁，最大者发病年龄达64岁。

3.2 病理特征淋巴结型RDD：(1)早期镜下见多数淋巴结结构基本存在，内有淋巴滤泡，扩张的淋巴窦内组织细胞增生。部分组织细胞胞质内有数量不一、形态完整的淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞，称为“伸入运动”，是具诊断性的病理表现。(2)晚期患者淋巴结结构消失，组织细胞弥漫性浸润。皮质中存在大量活化的B细胞和成熟浆细胞，其与苍白的组织细胞呈明暗交替的外观。与淋巴结型RDD不同的是，皮肤型RDD表现为更多的淋巴滤泡，伴生发中心、纤维化、硬化、更少的组织细胞和更细微的结缔组织增生。本组18例RDD多为多发型，均有“伸入运动”并伴不同程度的纤维化。

①②③④⑤⑥⑦⑧

3.3 免疫表型多数RDD组织细胞中S-100、CD68、CD163和CD14均阳性，且CD1a和Langerin阴性有助于明确诊断。S-100染色通常会突显出“伸入运动”的特点，与本实验相符。

3.4 鉴别诊断RDD诊断依据临床特点及形态学改变，免疫组化染色可进行排除性诊断。(1)朗格汉斯细胞组织细胞增生症：是一种原因未明的组织细胞异常增殖伴炎症浸润引起的恶性肿瘤[8]，朗格汉斯细胞组织细胞增生症Langerin多异常阳性，且无“伸入运动”。本组S-100、CD68和CD163均阳性，与朗格汉斯细胞组织细胞增生症相比，RDD细胞中CD1a/Langerin阴性。(2)Erdheim-Chester病：属于罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，亦称为黄色肉芽肿病，好发于中老年人，50%～100%的患者携带BRAF V600E突变[9]。有研究报道，Erdheim-Chester病中S-100(20%～30%)可阳性，临床最常累及骨骼系统(84.6%)，其次是中枢神经系统(46.2%)和眼部(30.8%)。当中枢性尿崩症伴发热、骨痛或多器官系统受累时，需考虑Erdheim-Chester病的可能。(3)T细胞非霍奇金淋巴瘤：主要起源于淋巴结或结外淋巴组织，为T淋巴细胞来源的恶性增殖性肿瘤，主要表现为无痛性浅表淋巴结肿大，呈进行性发展，以颈部最为常见。患者常伴腹部包块、上腹痛、消化道出血等表现，近些年其发生率明显升高[10]。多因感染人T细胞白血病病毒-1(human T-cell leukemia virus, HTLV-1)和EBV引起。临床曾有1例误诊，进一步行T淋巴细胞基因重排检测阳性可确诊。(4)IgG4相关性疾病：其特点为类肿瘤样病变、血清IgG4水平升高、IgG4阳性浆细胞浸润及组织纤维化[11-12]。与RDD组织学特征较相似，且RDD可伴随IgG4和IgG阳性的浆细胞存在。本组有1例伴IgG4相关性疾病的皮肤型RDD，诊断标准为IgG4/IgG阳性比值>40%。

3.5 影像学检查RDD根据累及器官及部位的不同，影像学特征有所差异。具体表现与多种肿瘤和炎性疾病有重叠[13]。本组CT显示RDD为孤立或播散性淋巴结病，单发或多发，增强扫描可呈均匀强化。全身MRI可代替CT，以避免儿童和年轻患者辐射，通常表现为淋巴结肿大或软组织增生。PET/CT可提示全身多处广泛增大的淋巴结，可用于疾病的初步评估[14]。在受累部位可见大量示踪剂摄取，随着治疗的成功，示踪剂的摄入减少[15]。

3.6 治疗及预后RDD临床过程及结局通常是良性且自限，目前尚无标准的治疗方案。RDD的治疗包括手术、放、化疗、类固醇、免疫抑制剂沙利度胺或干扰素α、利妥昔单抗和靶向治疗。无症状者可给予一般治疗；在活检、皮肤RDD、单个病灶疾病、压迫或阻塞的情况下可能需要行手术治疗[16]；为改善淋巴结肿大症状时可以选择激素疗法；在难治性或复发性病例中，化疗可以缓解患者病情。当RDD患者出现KRAS、MAP2K1等激酶突变或BRAF V600E等基因突变时，可行cobimetinib[17]、BRAF抑制剂dabrafenib[18]等靶向治疗。累及多系统的临床表现、慢性病程和潜在的免疫紊乱常出现于年龄较大的老年患者，其预后较差。同样，结外受累时预后较差，可能持续存在。少数病例病程持久，或因多器官侵犯而死亡。本组中9例患者行手术治疗，8例预后较好，未见复发；1例患者症状较重，多次手术后病情好转。

综上所述，RDD是临床少见的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，易误、漏诊；主要临床表现为双侧、大而无痛的颈部淋巴结肿大，最常见的部位是淋巴结，也有结外受累现象。S-100、CD68、CD1a、Langerin是RDD重要的病理诊断依据，需与其他疾病进行鉴别；其根据病变累及器官组织部位的不同影像学表现存在差异。RDD诊断应包括仔细分析病理学特征、临床表现和支持性影像学表现。RDD临床过程通常具有自限性，预后较好。因此，可根据患者病情进行个性化治疗。