乳腺伴发腺样囊性癌的腺肌上皮瘤1例并文献复习

赫淑倩，周 萍，张贵慧，綦黄鹏，孙 青

乳腺腺肌上皮瘤是由双相增生的腺上皮细胞及肌上皮细胞组成的少见肿瘤，由Hamperl[1]于1970年首次报道。由于腺肌上皮瘤具有恶性转化及复发的趋势，因此被认为是具有低度恶性潜能的肿瘤[2]。腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)属于恶性上皮-肌上皮病变的特殊亚型，发生于乳腺者罕见。腺肌上皮瘤与AdCC皆属于乳腺上皮-肌上皮性肿瘤，组织学有相似性，但两种肿瘤分子特征不同，同时发生于乳腺非常罕见[3]。本文报道1例伴发AdCC的腺肌上皮瘤，肿瘤成分以腺肌上皮瘤为主，AdCC仅显微镜下可见，并结合相关文献复习，探讨腺肌上皮瘤与AdCC的临床病理特征、诊断及鉴别诊断，旨在进一步提高对这两种乳腺罕见肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性，62岁，2021年4月查体发现左侧乳腺外上象限最大径1 cm肿块，边界尚清，活动度差。肿块周围皮肤无皱缩，无红肿及破溃。左侧乳头无凹陷，无乳头溢液。血清学检测：CEA 1.44 ng/mL(0～5.0 ng/mL)、CA125 18.2 U/mL(0～35.0 U/mL)、CA153 11.0 U/mL(0～31.3 U/mL)。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，常规HE染色，镜下观察。一抗包括ER、PR、HER-2、p63、CK5/6、SMA、CK7、CD117、C-myc及Ki-67，免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB显色。即用型抗体及EnVision试剂盒均购自福州迈新公司。用已知阳性片作为阳性对照；用PBS代替一抗作为阴性对照。

2 结果

2.1 影像学特征左侧乳腺及腋窝淋巴结三维彩色超声检查示：左侧乳腺外上象限2枚低回声结节，1枚大小9.0 mm×8.0 mm(1点钟处，乳晕区)，边界尚清，形态不规则，内回声不均质；另1枚大小10 mm×4 mm(2点钟处)，边界欠清，形态不规则，内回声不均质。左侧腋窝探及数个低回声结节，边界清，内可见髓质强回声，较大者约15 mm×8 mm。双侧颈部及锁骨上未见肿大淋巴结。根据乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)标准评价：左侧乳腺外上象限低回声结节，BI-RADS 4a。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 (左侧乳腺1点钟处)乳腺组织1块，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm，表面粗糙，切面查见一大小1 cm×0.8 cm×0.8 cm的肿物，呈灰黄色，质韧，与周围组织界尚清。(左侧乳腺2点钟处)乳腺组织1块，大小1.5 cm×1 cm×0.8 cm，表面粗糙，切面灰白、灰黄色，质韧。

2.2.2镜检 低倍镜下腺肌上皮瘤呈多结节状结构，部分与周围组织界限尚清，其边缘部局部见小灶性AdCC(图1)。腺肌上皮瘤结节内见大小不等的腺管，腺管周围肌上皮细胞明显增生，形成明显双层套管状结构，部分结节以增生的肌上皮细胞为主。腺上皮细胞呈单层扁平、立方形或矮柱状，部分管腔内见均质红染分泌物；肌上皮细胞大部分呈梭形(图2)，少量细胞胞质透亮；部分腺上皮细胞大汗腺化生，部分腺管腔内见微钙化。AdCC在左侧乳腺1点处镜下测量肿瘤长径为2.5 mm，左侧乳腺2点处镜下测量长径为3.5 mm；AdCC细胞主要排列成实性结构，实性细胞巢周边肌上皮细胞呈栅栏状排列，中间细胞核深染呈基底样细胞形态，细胞间见较多嗜酸性基膜样物质，可见少量腺管状结构，腔内未见分泌物(图3)。肿物周围乳腺小叶增大，其内腺上皮及肌上皮细胞增生，可见导管内微钙化。

2.3 免疫表型腺肌上皮瘤区域显示腺上皮CK7呈阳性，CK5/6少量呈阳性；梭形肌上皮细胞SMA部分呈阳性(图4)，p63、CK5/6少量呈阳性。AdCC区域基底-肌上皮细胞p63呈弥漫阳性(图5)，CK5/6及SMA少量呈阳性，C-myc少量呈阳性；少量腺管上皮CK7呈阳性，CD117呈阳性(图6)；腺肌上皮瘤及AdCC肿瘤细胞ER、PR及HER-2均呈阴性，Ki-67增殖指数均<1%。

2.4 病理诊断2021年5月27日患者于全身麻醉下行左侧乳腺1、2点位肿块切除术，病理诊断为伴发AdCC的腺肌上皮瘤，腺肌上皮瘤成分约占90%，AdCC成分约占10%。遂于2021年6月2日患者于全身麻醉下行左侧乳腺改良根治术加前哨淋巴结活检，术后病理提示乳腺组织内无残留癌组织，前哨淋巴结无癌转移。

2.5 随访患者术后未行放、化疗，术后3个月复查乳腺及腋窝淋巴结彩色超声、锁骨上淋巴结彩色超声、子宫附件彩色超声、颅脑CT、胸部CT、右侧乳腺钼靶，均提示未见异常。

3 讨论

乳腺腺肌上皮瘤是由双相增生的腺上皮细胞和肌上皮细胞组成，组织学以被覆上皮的腺腔周围肌上皮增生为主要特点。腺肌上皮瘤通常发病年龄>60岁[4]，可有乳头溢液、疼痛或触痛的症状。影像学显示腺肌上皮瘤表现为圆形或分叶状、界限清楚的致密肿块，部分病例界限不清，伴或不伴钙化。Erel等[5]回顾性分析多例乳腺腺肌上皮瘤临床资料，发现彩色超声、X线、CT及MRI在腺肌上皮瘤诊断中无特异性，与其它乳腺肿瘤鉴别困难，其诊断主要依据病理组织学特征。Tavassoli[6]根据腺肌上皮瘤的组织结构特点将其分为3种变异型：小叶型、腺管型和梭形细胞型，几种类型可混合存在。低倍镜下腺肌上皮瘤与周围组织界限清楚或呈推挤性边缘，可有纤维性包膜，多数腺肌上皮瘤呈腺管型及小叶型，肿瘤周围可见微卫星结节。肌上皮细胞可表现为多种细胞形态，包括梭形、上皮样及富含糖原的透明细胞。腺上皮可出现大汗腺化生及鳞状上皮化生。腺肌上皮瘤的核分裂象低(<2个/HPF)。

①②③④⑤⑥

腺肌上皮瘤的鉴别诊断：(1)腺肌上皮瘤以腺管状结构为主时需与管状腺瘤、结节性腺病进行鉴别，小叶型和梭形细胞型腺肌上皮瘤可似多形性腺瘤，但多形性腺瘤常表现为软骨黏液样间质伴软骨样和(或)骨化生。(2)腺肌上皮瘤以梭形肌上皮细胞增生为主时需与乳腺梭形细胞肿瘤进行鉴别，如平滑肌肿瘤、纤维性肿瘤、肌纤维母细胞性肿瘤等，后者肿瘤内不见腺管结构。(3)导管内乳头状瘤伴肌上皮明显增生时需与腺肌上皮瘤进行鉴别，腺肌上皮瘤任何一种成分或两种成分均可发生恶变[7-10]，WHO(2019)乳腺肿瘤分类中将伴癌的腺肌上皮瘤定义为恶性腺肌上皮瘤[11]，包含3种病变：起源于腺上皮、起源于肌上皮、腺上皮和肌上皮同时恶变。分子研究显示恶性腺肌上皮瘤可以起源于腺肌上皮瘤的恶性转化[12]或直接发生。恶性腺肌上皮瘤的形态学复杂，目前尚无明确的诊断标准，有时与腺肌上皮瘤鉴别困难，其肿瘤呈侵袭性生长，细胞显著异型性，核分裂象增加(>3/10 HPF)及出现坏死提示恶性腺肌上皮瘤的诊断[13]。本例组织结构是腺管型与梭形细胞型混合存在，大部分区域肌上皮细胞以梭形细胞型为主，细胞异型性小，核分裂少见，未见坏死及浸润性生长，形态学及免疫表型符合腺肌上皮瘤诊断。

乳腺AdCC属于恶性上皮-肌上皮肿瘤的特殊亚型，虽然AdCC分子表型是三阴型，但其属于低度恶性肿瘤，发病率占乳腺肿瘤的0.1%～3.5%[14]。患者多为成年女性，50%病例发生在乳晕下，乳腺X线和超声影像无特异性。乳腺AdCC的组织学特征与发生在涎腺、皮肤和肺等部位相似，肿瘤细胞有腺上皮、肌上皮及基底样细胞，排列成经典的管状、筛状或实体结构。WHO乳腺肿瘤(2019)分类根据结构及细胞学特征将AdCC分为三种组织学类型：经典型、实体型与伴高级别转化的AdCC。经典型筛状AdCC可见上皮和肌上皮细胞围绕成真、假腺腔，假腺腔内充满基膜样物质；实性型AdCC除具有经典型AdCC形态学特征外，还有由基底样细胞组成的实性细胞巢，细胞异型性显著，核分裂象多见和坏死；AdCC伴高级别转化是以在经典型AdCC形态基础上出现高级别恶性肿瘤成分为特征。

AdCC的鉴别诊断：(1)经典型AdCC需与微腺性腺病、小管癌、浸润性筛状癌及胶原小球病鉴别。微腺性腺病的腺管内衬单层腺上皮细胞，无肌上皮细胞，但腺管周围围绕基膜。小管癌的小管腔内为嗜酸性分泌物，腺管内衬单层细胞且腺管周围无基膜。浸润性筛状癌的筛孔内仅含上皮性黏液，无基膜样物质，肿瘤细胞为腺上皮细胞。小管癌与浸润性筛状癌中ER、PR均强阳性，而AdCC为阴性。另外，经典型AdCC与胶原小球病鉴别困难，胶原小球病的筛孔状结构内可见基膜样物质，但只局限在终末导管小叶单位，未形成明显肿块，像乳腺普通型增生性病变，且免疫组化标记CD117阴性。(2)伴基底样细胞特征的实性型AdCC与伴基底样特征的浸润性癌和小细胞神经内分泌癌鉴别困难，应仔细观察寻找典型AdCC区域及应用免疫组化证实上皮-肌上皮的存在即可诊断。(3)AdCC需与腺肌上皮瘤鉴别，AdCC真、假腺腔内分泌有黏液及基膜样物质，腺上皮CD117弥漫阳性，而腺肌上皮瘤为局灶弱阳性。研究发现AdCC与腺肌上皮瘤有不同的分子改变，AdCC存在MYB-NFIB基因融合，或MYBL1基因重排及MYB基因扩增[15]；腺肌上皮瘤根据ER表达有不同的分子表型，ER阳性者存在PIK3CA和AKT1基因热点突变，而ER阴性者存在HRAS Q61热点突变[16]。

本例在腺肌上皮瘤肿瘤组织边缘部查见小灶AdCC，与腺肌上皮瘤组织界限不甚清，局部呈浸润性生长，组织形态及免疫表型符合AdCC的诊断。有报道认为AdCC可以起源于腺肌上皮瘤[17]或与腺肌上皮瘤及恶性腺肌上皮瘤伴发[18]。目前，关于AdCC起源于腺肌上皮瘤的发病机制尚不清楚，有研究认为由于腺肌上皮瘤与AdCC均为有腺上皮和肌上皮分化的肿瘤，它们可能同样起源于多潜能干细胞，属于一个谱系，互相之间可以恶性转化或伴发。

AdCC总体预后较好，5年生存率>95%，预后与组织学类型有相关性，经典型AdCC生存率高，预后好，通过单纯乳腺切除即可治愈；具有基底细胞特征的实性型AdCC发生局部复发、腋窝淋巴结转移及肺、骨及皮肤的远处转移率高，对于复发患者使用辅助化疗后，可以无瘤生存[19]。AdCC发生高级别转化的病例少见，病死率高。腺肌上皮瘤的治疗主要行手术切除，保证切缘阴性；对于恶性腺肌上皮瘤可选择区段切除+前哨淋巴结活检，术后辅以放疗。腺肌上皮瘤与AdCC均属于少见的乳腺肿瘤，存在特殊的组织学、生物学标志物及分子特征，需积累更多病例进一步分析。