化疗所致骨髓抑制的防治研究新进展

吴晓晗，周文倩，王啟华，曹礼理，袁成福，李晓兰，王俊杰*

（1.三峡大学附属仁和医院妇产科,三峡大学妇科肿瘤研究所,湖北 宜昌 443000；2.三峡大学医学院糖脂代谢研究室，湖北 宜昌 443000；3.三峡大学第二人民医院，湖北 宜昌 443000）

0 引言

在2018年中国肿瘤大会[1]公布的《中国恶性肿瘤学科发展报告(2017年)》中明确指出中国恶性肿瘤发病人数位居全球第一，发病率高达全球的22%。化疗是临床恶性肿瘤治疗中极为重要的方式。骨髓抑制是化疗最常见的不良反应,其主要表现为骨髓造血细胞数量减少、活性降低以及血细胞生成减少。骨髓抑制可分为0～4级，评级越高，骨髓抑制反应越严重[2]。骨髓抑制可导致感染、诱发败血症，影响化疗进程，从而影响患者整体治疗效果[3-5]。因此，需要采用安全、有效的防治手段，尽可能降低骨髓抑制所引起的出血、感染等发生的机率，确保化疗的顺利进行。

1 预防措施

防止肿瘤患者化疗后出现严重的骨髓抑制反应，一般采用以下相关措施[5]：①隔离措施：为化疗患者提供专门的无菌性病房环境及衣物，充分保证患者的营养需求[6]；②应用集落刺激因子(Colony Stimulating Factors，CSFs ) ：化疗后，当患者血细胞计数小于骨髓抑制0级标准，此时可预防性的使用CSFs以促进血细胞计数的升高，当恢复至0级标准后立即停药，同时监测血常规[7]；③合理加用抗菌药[8]：对于未感染、发热等症状化疗患者，可预防性使用抗生素类药物；④支持治疗：包括摄入足够的含铁食物、进行输血治疗、联合中药治疗等，同时对患者进行心理疏导，保证患者良好的情绪。

2 治疗措施

2.1 中医中药

中医主要通过以下三个方面以脾肾亏虚、气血不足辨证论治治疗骨髓抑制：促进造血生长因子、造血祖细胞因子的表达；减缓造血干细胞的衰老以及促进造血干细胞的增殖分化；促进 T 淋巴细胞增殖及增强NK细胞活性[9]：

2.1.1 内治法

包括单药、方药、中成药等。单药中有人参、黄芪、当归、川芎等[10-11]；方药包括四物汤、八珍汤、十全大补汤、当归补血汤、圣愈汤[12-13]；中成药包括十一味补气养血胶囊、养正消积胶囊、地榆升白片、归芪升白胶囊、参芪扶正注射液等[14]。内治法主要从以下六个方面改善骨髓抑制[15]：①改善外周血细胞情况；②增强机体免疫力；③调节细胞周期的进行，使造血细胞通过G1期限制点，恢复骨髓造血功能；④加速骨髓抑制微血管系统、基质以及基质细胞分泌的细胞因子等造血微环境的修复，从而促进骨髓造血功能的恢复；⑤促进造血干细胞/造血祖细胞增殖分化；⑥通过促进造血生长因子的表达，从而促进受损骨髓造血功能的恢复。中医疗法作用温和、疗效持久、毒性反应小，有利于其在临床中的应用。

2.1.2 外治法

包括针灸、艾灸以及穴位注射等。针灸由“针”和“灸”构成，是中国独特的治疗疾病的手段，也是中医学的重要组成部分之一。针灸作为一种安全价廉的外治疗法[16]，通过促进骨髓细胞增殖分化、改善造血微环境、调控Notch信号通路等途径来调节骨髓抑制状态[17]，已有大量实验研究证实针灸可以治疗化疗后所导致的骨髓抑制[18]，尤其是针灸结合方药可能会达到更好的疗效。热敏灸是外治疗法中一种新型艾灸疗法，它不仅具备艾灸疗法的治疗优势，同时能发挥热疗作用[19]。它主要是通过循经往返灸激发传感信号，提高经气的有序运行性。化疗同时辅助热敏灸通过对艾灸足三里等穴位的热疗作用激活经络，正常状态下，人体穴位是静息状态，而热敏灸可使穴位热敏化[20]。肿瘤患者的体表常伴有病理反应，即处于热敏化状态，此时外界刺激导致穴位出现扩热、透热或传热感现象[21]。其最大的优点是治疗疗程短，时间不受限制，可以根据患者的实际情况随时调整治疗方案，实现个体化治疗原则，因此患者依从性高，更有利于化疗患者的预后。

2.2 集落刺激因子（Colony Stimulating Factor，CSF）

集落刺激因子作为骨髓抑制一种常用的治疗手段，目前临床最常用的集落刺激因子为重组人粒细胞集落刺激因子(Granulocy te Colony Stimulating Factor，G-CSF)和重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrop hage Colony Stimulating Factor，GM-CSF)[22]。G-CSF通过与靶细胞膜受体相结合，促使粒细胞集落形成单位(Colony Forming Unit-Granulocyte，CFU-G)快速分化为成熟粒细胞，并向外周血转移，从而起到治疗骨髓抑制的作用[23-24]。同时有体外实验发现，在G-CSF刺激下，骨髓细胞可以形成定向造血干细胞，随着中性粒细胞集落的形成，可以一定程度的延长中性粒细胞的寿命[25]。GM-CSF主要作用于粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(Colony Forming Unit-Granulocyte-Macrop hage，CFU-GM)，它主要作用于中性粒细胞和巨噬细胞系祖细胞，通过促进它们的成熟和生长，最后形成血小板[26]。另外，抗肿瘤疫苗和细胞疫苗的合成由于GM-CSF的参与增强机体对肿瘤细胞的抵抗能力[27]。Kast等[28]研究表明，GM-CSF 相对于G-CSF能进一步缩短血小板成熟的时间，快速恢复体内中性粒细胞的数量，同时有效避免停药后中性粒细胞的反射性下降。

2.3 脱氧核苷酸钠（Sodium Deoxyribonucleotide）

目前临床骨髓抑制的治疗常辅助集落刺激因子G-CSF、GM-CSF的使用[29]，但是该治疗方法存在一定的缺陷，集落刺激因子不仅价格昂贵，还存在肌肉疼痛等一系列并发症，药效持续时间短，因此无法保证患者良好的依从性[30-31]。相比之下，脱氧核苷酸能够为各类血细胞的增值提供原材料，并且能与CSF之间形成良好的药效互补[30]。已有研究证实，CSF通过改善化疗患者骨髓微环境一定程度恢复造血功能，随着粒系祖细胞的增殖，中性粒细胞吞噬及杀伤作用增强，进而加快了骨髓初期细胞进入细胞周期的时间，并加速骨髓细胞的释放，快速改善化疗后骨髓抑制的症状[32]。但是CSF仅能刺激粒系祖细胞的增殖，极大缩短白细胞成熟时间。DNA合成的主要原料中包括脱氧核苷酸，肿瘤细胞过度增殖消耗大量脱氧核苷酸，加上化疗本身会损伤机体正常细胞，导致机体需要更多脱氧核苷酸维持正常功能[33]，若此时缺乏脱氧核苷酸，则会影响白细胞增殖速度，导致患者用药后的5天内，白细胞指数迅速上升，随后大幅度下降，最终减弱药物疗效。与此同时，骨髓的过度刺激会影响机体其他脏器正常功能，造成肝脏、肌肉中的脱氧核苷酸转移至骨髓中，导致肝功能受损、肌肉疼痛等不良反应。若CSF联合脱氧核苷酸钠使用，脱氧核苷酸钠是一种具有遗传特性的化学物质，主要通过核糖核酸参与蛋白质的合成从而发挥体内的代谢作用[34]，二者联合使用不仅可以增强药物疗效，还能降低并发症发生的机率。因此脱氧核苷酸钠联合CSF可能成为骨髓抑制的一种新的治疗手段，已有学者研究提出脱氧核苷酸钠能够有效减轻化疗后对骨髓的抑制作用[35]，但是目前对于脱氧核苷酸钠在临床患者中的应用价值缺乏更多的实验性研究数据予以验证。

2.4 干细胞生长因子（Stem Cell Gr ow th Factor，SCF）

近些年来有研究指出干细胞生长因子也可以防治化疗后所致的骨髓抑制反应，SCF主要由骨髓基质细胞产生，通过与受体c-k it的结合发挥作用，打开相关信号转导通路开关，调控骨髓细胞的增殖分化[36]，KIT信号通路是连接骨髓间充质干细胞（bone marrowm esenchy mal stem/str omal cell，BMMSC）和调节造血干/祖细胞（hematopoietic stem/p r ogen itor cell，H SPC）分化的一条功能通路，该通路在造血谱系、骨髓细胞增殖分化中起着关键作用[37]。干细胞因子(SCF)主要作用于早期骨髓细胞中造血干/祖细胞(hematop oietic stem cell，HSC/hematopoietic p rogenitorcell，HPC)，维持其存活、促进其增殖及调控其向各系造血细胞的分化[38]。有研究证实，SCF可以有效防止化疗后非成熟有核红细胞和巨核细胞的凋亡，从根本上阻止化疗后骨髓抑制的发生[39]。Zhang等[40]研究证实了SCF是维持造血干细胞数量和自我更新必须的细胞因子之一。Bartucci等[41]进一步证实了SCF通过调节 Bcl-2/Bcl-XL及Akt途径，减少化疗后患者骨髓细胞的凋亡。

2.5 血小板刺激因子（Platelet Stimulating Factor）

重组人血小板生成素（R e c o m b i n a n t Human Thrombopoietin，rh TPO）和重组白介素-11（Recombinant Human IL-11，rh IL-11），两者均为高特异性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干细胞，刺激并促进巨核细胞的形成，尤其对血小板的促进作用最强。血小板生成素 (Thrombopoietin，TPO)属于造血生长因子，它主要是由肝脏合成，TPO对巨核细胞发展过程中各个阶段均有促进作用，经过一系列过程转化为活性血小板[42]。若化疗后患者出现外周血小板数量减少，导致TPO结合率降低，游离TPO增加，游离TPO与巨核细胞c-Mpl受体结合，促进巨核细胞的增殖分化。中国首次从仓鼠卵巢细胞中提取制成糖蛋白分子rhTPO，与体内天然TPO有相似的药理作用，通过对巨核早期细胞产生作用，促进祖细胞增殖分化等过程形成活性血小板；同时促进巨核细胞系的表达，增强单核细胞CD41抗原性，加速聚合细胞集落单位的形成[43]。IL-11属于正调控因子，是多系统血细胞集落单位生成的关键性因子[44]。rh IL-11属于多效性造血因子，其数值在14～21d达到峰值，通过增加祖细胞体积，诱导祖细胞分化、成熟，同时促进机体血小板的生成，防止自身免疫、炎症等发生，它可以有效改善血小板减少症状[45]。有研究证实[46]，rh TPO与rh IL-11均可用于治疗化疗所致骨髓抑制中血小板减少症状，两者对血小板的恢复均具有显著效果，其中rhTPO促进血小板恢复时间更短，它具有更高的用药安全性。

2.6 血清小分子代谢产物

油酸和亚油酸均为细胞膜重要组成成分，有研究指出，在骨髓抑制模型小鼠中造血干细胞的坏死、凋亡会导致血浆中油酸和亚油酸的含量增加[47-48]。同时有研究发现咖啡酸和烟酰胺等代谢产物具有抑制肿瘤生长的作用，在一定程度上可有效阻滞骨髓造血，提示其与骨髓抑制密切相关[49]。因此血清小分子代谢产物有可能成为研究骨髓抑制的潜在血清标志物，有助于为骨髓抑制的发生发展及治疗提供新思路。

2.7 干扰素γ（Interferon2-γ，IFN-γ）抑制剂

有研究发现[50]，IFN2-γ诱导的单核因子在骨髓抑制模型小鼠中被显著激活，从而导致骨髓抑制的发生，其发生机制可能与激活间充质细胞p 70S6K and Erk1/2信号途径及抑制造血祖细胞(hematopoietic progenitor cell，HPC)的STAT5磷酸化有关。由此提示IFN-γ抑制剂有可能成为化疗所致骨髓抑制一种新的治疗方法，为今后的骨髓抑制的治疗提供了新的思路，但还需要进一步研究予以证实。

3 结语与展望

化疗作为恶性肿瘤最主要的治疗手段之一，同时化疗会导致骨髓抑制等不良反应的发生，关于骨髓抑制的防治目前成为当前医学界关注的热点和难点。中医从辩证的思维加以防治，而西医注重对症治疗，中西医结合治疗骨髓抑制将会是未来的发展方向。而且，随着分子生物学的发展，各种小分子、多肽类药物被尝试应用于治疗骨髓抑制，为骨髓抑制的治疗开辟了新的思路。亟待开展更多的实验研究，为化疗所致骨髓抑制的防治提供更多有效的方法。