ANCA相关性血管炎合并膜性肾病伴亚急性肾小管间质损伤1例

2022-12-20胡文慧居红格

包头医学院学报 2022年10期

胡文慧,张伟，2,居红格，2

(1.包头医学院，内蒙古包头 014040;2.包头医学院第一附属医院病理科)

相关性血管炎(associated vasculitis ，AAV)是一组血清中检测到抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody ，ANCA)为特点的系统性血管炎，主要累及肺和肾脏，病理特点为小血管全层的炎症、坏死、伴或不伴肉芽肿形成[1]。膜性肾病(membranous nephropathy ，MN)则是肾病综合征最常见的病理类型，二者同时发生的案例较少，易被忽略而延误治疗。笔者通过报道1例AAV合并MN伴亚急性肾小管间质损伤案例并查阅相关文献，旨在学习此类疾病的临床病理表现及用药指南，为医务人员的诊疗提供相关证据并制定更有效的治疗方案。

1 临床资料

1.1基本病史患者女性，46岁，主诉血肌酐高1个月，于2021年10月7日以“肾功能不全”收入我院。病史：患者1个月前体检无明显诱因发现血肌酐高(163 μmol/L)，偶有尿中泡沫增多，后就诊于包钢医院,查24 h尿蛋白定量3.06 g，白蛋白36 g/L，ANA 1∶160(+)，PANCA+(1∶32),MPO+，抗SSA抗体+，抗RO-52抗体+；肾脏彩超示双肾实质质地轻度改变，血红蛋白98 g/L，未系统治疗，自动出院。患者自病发以来精神状态一般，食欲一般，睡眠良好，大小便正常，体力情况良好，体重无明显变化。既往史：否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

1.2查体体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压120/80 mmHg，发育正常，营养良好，正常面容，表情自如，自主体位，神志清楚，合作；心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音；双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音；腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块；肝脾未触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音；肠鸣音正常，3次/min；双下肢不肿。

1.3辅助检查 (1)血常规：白细胞4.85×109/L, 红细胞3.51×1012/L↓, 血红蛋白111 g/L↓,血小板317×109/L；(2)肝功：白蛋白44.6 g/L, 谷丙转氨酶13 U/L, 谷草转氨酶18 U/L, 肌酸激酶44 U/L, 肌酸激酶同工酶9.9 U/L, 尿素10.5 mmol/L↑,肌酐159 umol/L↑,尿酸354 umol/L，二氧化碳20.5 mmol/L，葡萄糖5.0 mmol/L，钾4.26 mmol/L，钠140.0 mmol/L，氯107.5 mmol/L，钙2.44 mmol/L，磷1.33 mmol/L，镁0.86 mmol/L；(3)甲功三项：促甲状腺激素测定0.30 mIU/L↓，游离三碘甲状原氨酸2.34 pg/mL,游离甲状腺素18.09 pmol/L；(4)甲状旁腺激素测定：103.30 pg/mL↑。入院第2天行尿液相差分析：尿蛋白定性+++，RBC数满视野/(40×10)，尿RBC约30 %大小均一，形态基本正常；约70 %RBC大小不等，变形呈面包圈、靶形、虫蛀、花环、影子细胞；尿本周蛋白定性检查为阴性，血κ-轻链8.47 g/L,血λ-轻链7.12 g/L, 尿κ-轻链17.60 mg/dL↑,尿λ-轻链714.60 mg/dL↑，血清游离轻链比值1.19。

1.4病理诊断经皮肾穿刺活检。免疫荧光：6个肾小球，IgG(+～++)、IgM(+)、C3 (+～++)、C1q(+)、κ链(+++)、λ链(+++);毛细血管袢颗粒状沉积(图1)，IgA(-)、FRA(-)。光镜：送检肾穿刺组织包括肾皮质及髓质，可见25个肾小球，其中1个肾小球缺血性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻度节段性增生，基底膜轻度增厚，上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区可见少量嗜复红蛋白沉积，可见毛细血管袢节段纤维素样坏死，局灶足细胞增生，3个小细胞性新月体，2个小细胞纤维性新月体，3个细胞性新月体，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状萎缩，少量红细胞管型，肾间质多灶状淋巴-单核细胞浸润伴轻度纤维化，小动脉管壁明显增厚，管腔狭窄(图2-5)。电镜：检测到1个肾小球，毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞聚集，节段性内皮细胞增生，毛细血管开放，肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，无明显增生；基底膜轻度不规则增厚，厚度300～800 nm；脏层上皮细胞肿胀、空泡变性，足突弥漫融合；系膜细胞和基质增生；上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区电子致密物沉积；肾小管上皮细胞空泡变性，部分肾小管基底膜增厚，上皮细胞脱落；肾间质水肿伴少量炎症细胞浸润；个别毛细血管管腔内见红细胞聚集(图6)。诊断 ANCA相关性血管炎合并膜性肾病伴亚急性肾小管间质损伤。

图1 A-F 免疫复合物呈细颗粒沉积于毛细血管袢 (免疫荧光×200)

图2 肾小球(HE染色×40)

图3 小细胞性新月体形成(PAS染色×400)

图4 蓝色箭头示钉突形成，黑色箭头示小细胞性新月体形成，绿色箭头示基底膜空泡变性(Masson染色+PASM染色×400)

图5 毛细血管袢嗜复红蛋白沉积(Masson染色×400)

图6 A-B电镜基底膜不规则增厚，内皮下电子致密物沉积(×5000)

1.5诊治经过患者血肌酐高病史>1个月，血常规明确存在贫血，完善肾脏彩超明确双肾实质质地轻度改变，且存在基础疾病高血压，故考虑慢性肾脏病可能性大。患者无发热、恶心、呕吐、腹泻容量不足等肾前性因素；既往无特殊药物口服史，不考虑药物加重肾脏损害；患者无尿量明显减少，无中断尿，不考虑肾后梗阻所致肾脏加重。患者无皮肤瘀点、瘀斑，无光过敏，无球结膜充血水肿，无关节疼痛、骨痛，无听力、视力下降，无口干、牙齿片状脱落，完善抗核抗体、ANCA除外继发性肾病，患者感染指标、传染指标阴性。初步诊断：(1)肾功能不全原因待查；(2)肾性贫血可能。治疗上降尿蛋白、保护肾功能对症治疗。随后加做PANCA+，MPO+,诊断考虑ANCA相关性小血管炎、小血管炎肾损害，加用糖皮质激素甲泼尼龙40 mg。患者住院期间，多次发现血压升高150/100 mmHg，后行肾穿刺活检术，病理结合临床最终诊断：ANCA相关性小血管炎、小血管炎肾损害、AAV合并MN伴亚急性肾小管间质损伤、慢性肾脏病3期、肾性贫血、高血压2级。继续原有激素40 mg静点，复查肾功能、24小时尿蛋白定量，加用环磷酰胺50 mg/次，每日2次。经治疗，患者病情平稳，蛋白尿由治疗前3.06 g/24h下降到治疗后的2.26 g/24h，肌酐由163 μmol/L降至119 μmol/L。肾功能明显好转，后康复出院，嘱患者院外避免劳累、感染，避免肾毒性药物的使用，正规糖皮质激素联合免疫抑制剂口服，2周后门诊随诊。

2 讨论

MN是中老年人常见肾脏病理类型，是典型的免疫复合物沉积所致肾炎，免疫荧光显示IgG和C3特征性颗粒状沉积。此患者上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区均颗粒状沉积免疫复合物IgG，而AAV多致寡免疫复合物型新月体性肾小球肾炎。该患者无肺部疾病，无免疫系统疾病，临床无特异性表现，只初始血肌酐升高，最终通过血液检查、肾穿刺活检结合临床症状确诊。此病例同时合并肾间质多灶状淋巴细胞、单核细胞浸润，轻度纤维化，小动脉管壁明显增厚，管腔狭窄。

从1993年发现至今，AAV与MN同时发生的案例仍属少见，组合机制尚不明确。在动物模型中证实，ANCA本身无直接损伤肾小球的能力，但是当感染等因素导致中性粒细胞脱颗粒，整合到毛细血管壁并释放多种蛋白水解酶，可能是导致肾小球毛细血管袢受损的原因之一[2]。与此同时，中性粒细胞死亡时形成的中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)也对血管内皮细胞造成伤害，还可激活补体旁路途径，这与疾病的活动性相关[3]。C3在肾脏沉积与毛细血管增生具有相关性，是肾脏预后不良的指标之一[3]。髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)作为ANCA的两种主要抗原，多出现在AAV血清中，又以MPO型常见，本例为MPO阳性。通过双重免疫荧光和免疫电镜检查，发现AAV伴MN的患者基底膜内共同存在MPO和IgG，推测激活的中性粒细胞释放的MPO可能与肾小球细胞在基底膜结合，从而诱导免疫复合物沉积[4]。Kanahara 等[4]认为免疫复合物在MN初始阶段已在原位形成，随后被ANCA阳性中性粒细胞释放的溶酶体破坏。禹丹等[5]提示MN和AAV的同时发生可能只是偶然的，因为它们在病理上没有关系，一起发生的频率也太低。此外，M型磷脂酶A2受体(PLA2R)为特发性MN的典型抗原，而AAV合并MN的PLA2R沉积率低于特发性MN。特发性MN有典型IgG4沉积，而AAV合并MN以IgG2、IgG3沉积为主，因此考虑两种疾病发生机制有一定相关性。此病例没有进行PLA2R及IgG分型检查。

肾小管间质损伤多发生在肾小球和血管损伤后，多为继发性。本例患者肾小管间质损伤需与MN及药物所致损伤相鉴别。该患者在入我院治疗前未系统性服用药物，故排除药物损伤肾功能致间质损伤；单纯MN以肾小球损伤显著，肾小管间质损伤率低，而在AAV肾病中多数患者伴肾小管间质损伤，因此考虑为血管损伤后的继发事件[6]。董蕾等[7]认为肾小管间质损伤与其周围毛细血管内皮细胞CD34部分丢失有关。谷胱甘肽转移酶、肾脏损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)等是肾小管间质损伤的主要标志物；血肌酐、尿素氮的水平，尿液中的一些蛋白质，例如α1微球蛋白和尿β2微球蛋白均与间质损伤程度相关[8]。表皮生长因子(EGF)作为肾小管的主要营养因子，是肾小管间质损伤的特异性标志物。在AAV中，尿中EGF降低与肾小管间质损伤程度及患者预后相关。此外，补体途径选择性标志物Bb和补体调节蛋白CD46也与肾小管萎缩程度相关[6]。因此，Bulanov等[6]认为肾小管间质萎缩和/或纤维化，是不良预后的指标之一。

本病目前无标准治疗方案，多以新月体性肾炎治疗为主，经学习相关资料发现多个指南推荐使用激素联合环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)方案，必要时行血浆置换，经积极治疗后，仍有部分患者病情继续恶化、治愈率较低。有研究[9]显示血浆置换对本病的短期疗效好、长期疗效无明显优势。预后不仅取决于AAV本身，还取决于肾脏损害程度和靶向药物的副作用，肌酐水平愈高则预后越差。鉴于CYC一定的毒副作用，利妥昔单抗(Rituximab， RTX)在AAV的治疗中获得了有力的循证医学支持，并被纳入现行指南，在合并肾损伤患者中，RTX方案更具有优势。同时，补体C5a受体抑制剂作为新型生物制剂，有望成为最有前景的治疗药物[10]。