基于数据挖掘研究林毅教授乳腺癌围化疗期治疗经验

谢宛君,黎俊鸿,文灼彬,司徒红林,林 毅,钟少文

(1. 广东省中医院，广东 广州 510120；2. 林毅全国名中医传承工作室，广东 广州 510120)

乳腺癌(breast cancer,BC)是女性最常见的恶性肿瘤，国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)最新发布的全球癌症负担数据显示，2020年全球BC新发病例高达226万，成为第一大癌，中国每年以2.5%速度增长，高于全球增速[1]。由于早期诊断、辅助治疗等技术的发展，BC相关复发率、病死率明显下降，5年生存率呈现上升趋势[2-3]。化疗是BC主要有效的治疗方法之一[4]，但由于抗肿瘤药物选择性低，在杀死肿瘤细胞的同时也伤及人体正常细胞，影响免疫、消化、循环、神经等各系统，从而产生多种不良反应，明显降低患者生活质量及治疗依从性，对化疗的顺利安全进行造成负面影响。BC细胞对化疗药物的反应存在剂量-效应关系，剂量的减少以及时间上的延迟都会影响治疗效果[5]。因此，改善围化疗期不良反应具有重要的临床意义，西医以对症处理为主，中医药在此领域具有明显优势[6]。第四届国医大师、全国继承老中医药专家学术经验指导老师林毅教授首倡“乳腺癌分期辨证规范化”理论[7]，确立了BC围手术期、围化疗期、围放疗期及巩固期的分期治疗体系，并通过数十年的临床实践验证了它的科学性和可行性。本研究利用中医传承辅助平台(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System, TCMISS)对林毅教授在BC围化疗期的治疗经验进行数据挖掘，为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月—2021年12月林毅教授诊治的BC围化疗期患者共198例，纳入标准：①符合西医BC诊断标准[8-9]，经病理确诊；②循证学提示化疗指征，患者处于围化疗期[10]；③无重大基础疾病，一般理化指标基本正常；④病史、诊断及内服处方信息完整。排除标准：①病历中无中药内服处方，中药处方非内服；②合并其他恶性肿瘤者；③合并严重的全身性疾病，重要脏器功能不全者；④妊娠期和哺乳期妇女；⑤合并精神疾病或依从性差,无法配合治疗及随访者。

1.2方法

1.2.1分析工具 TCMISS 2.5版本，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.2.2建立数据库 将纳入研究的病案中的患者基本信息、现病史、辅助检查、中西医诊断、中药内服处方等资料录入Excel表格，参照2020年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)及《中药学》[11]规范药物名称及归类，如“北芪”“炙黄芪”统一为“黄芪”，“淮山”统一为“山药”，“蜜远志”统一为“远志”，“山萸肉”统一为“山茱萸”，“龟板”统一为“龟甲”等，进行数据预处理。数据收集由双人进行，两人互相交叉审核，确认资料准确无误后再一次性录入TCMISS临床采集版块。

1.2.3数据分析 登录TCMISS，进入统计报表版块，筛选目标处方，使用频数分析法进行药物频次、四气、五味和归经等基本信息统计。进入数据分析版块，选择方剂分析功能，筛选目标处方，基于关联规则Apriori算法，设置相应“支持度(药物组合在所选处方中出现的频次)”和“置信度(当A药物出现时，B药物出现的概率)”，进行组方规律分析，基于改进的互信息法、复杂系统熵聚类算法，设置合适的“相关度(处方中药物之间关联的定量描述参数x，表示仅取排序在前面的1至x的药物之间的关联度进行聚类分析)”和“惩罚度(一个减少药物之间负面数据信息干扰的参数y，表示至少y个药物在已有的处方中同时出现)”，进行药物核心组合分析，将分析结果以表格形式导出。

2 结 果

2.1药物基本信息 198例病案共涉及285个处方，使用中药114味，频次在30以上的有41味，位于前十的中药频次依次为：大枣、白术、黄芪、枸杞子、鸡血藤、当归、黄精、麦芽、酸枣仁、远志，见表1。药物四气以温、平为主，温性最多，平性次之，见图1(标签格式为：项目，频次，百分比)；五味药性频次显示甘味远较后者高，苦、辛次之，见图2(标签格式同图1)；归经分析结果前六依次为胃、脾、肾、肝、肺、心经，见图3。

表1 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者用药频次≥30次的药物

2.2组方规律 设置“支持度”为38，“置信度”为0.95，将药对按频次依次排序，频次在150以上的药对共49个，前六位分别是“黄芪，白术”“鸡血藤，黄芪”“黄芪，当归”“鸡血藤，黄精”“黄芪，黄精”“白术，当归”，见表2。药物间的关联网络如图4。

图1 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者药物四气药性分布

图2 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者药物五气药性分布

图3 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者药物归经分布

表2 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者用药频次≥150次的药对

图4 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者药物关联网络展示

2.3药物核心组合 设置“相关度”为8，“惩罚度”为2，聚类分析得到6个核心组合，见表3。

表3 林毅教授治疗乳腺癌围化疗期患者药物核心组合

3 讨 论

《黄帝内经》曰：“正气存内，邪不可干……邪之所凑，其气必虚。”林毅教授认为，BC发病责之于先天禀赋不足，加之后天失养，正气不足，病邪乘虚而入，机体气滞、血瘀、痰凝，有形之邪交结，渐成癌块。化疗作为现代循证医学治疗BC的主要方法，属中医“祛邪”治法范畴，可分为术后辅助化疗、局部治疗前新辅助化疗和晚期BC解救化疗三大类，患者机体均经癌毒消耗，部分又经手术创伤损耗气血，而后经化疗进一步驱散癌毒，但化疗药物药性峻猛，祛邪同时亦耗损正气，损伤脏腑，使本虚之体更虚。因此，林毅教授主张在BC化疗期间，中医治疗以扶正为主，辅助祛邪，辨证论治。本研究用药频次分析结果显示，补气类(白术、黄芪、党参、太子参、山药、西洋参、白扁豆等)、补血类(当归、龙眼肉、阿胶、熟地黄等)、补阳类(鹿角胶、淫羊藿、仙茅、肉苁蓉、菟丝子等)和补阴类(枸杞子、黄精、龟甲、北沙参、女贞子等)四大类补虚药物占高频用药总数的53.66%，常用药对和药物核心组合多为高频药物中“补气-补气”“补气-补血”“补气-补血-补阴”“补血-补阴”“补气-补阴”“补血-补血”的组合形式，符合林毅教授在BC围化疗期扶正固本、辅助祛邪的治疗理念。除扶助正气外，针对BC患者气滞、血瘀、痰凝的发病环节，辨证论治，予理气化痰、活血散瘀之法，故多用木香、陈皮、枳实等行气，茯苓、薏苡仁、桔梗等利水渗湿，鸡血藤等活血；又脾主运化，胃为水谷之海，两者纳运相成，升降相因，故用麦芽、稻芽、山楂、鸡内金、神曲等大队消食类药物行气消食，健脾开胃，维持中焦脾胃气机畅顺，则气滞能消，瘀血能散，痰湿可除，气血生化有源，正气自复。另外，林毅教授主张中西医结合，“中学为体，西学为用”，遣方时喜用中医临床经验和西医药理实验均提示具有解毒增效作用的药物，如高频用药党参可增强机体网状内皮系统的吞噬能力，减少化疗毒性，提高机体细胞免疫功能[12]。鸡血藤活性成分可抑制BC细胞增殖、侵袭和转移能力[13],促进其凋亡[14]。黄芪一味，林毅教授常用至每剂30～90 g的药量，药理研究表明其活性成分具有调节肿瘤免疫，改善化疗产生的免疫抑制[15-16]，抑制BC细胞增殖并促使其凋亡[17-18]及增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性[19]等作用。

林毅教授认为，化疗祛邪同时耗伤正气，病及五脏，关键在脾、胃、肝、肾，但存在一个循序渐进的过程：化疗药物入脉中，先与脉中气血相搏；化疗早期，药物峻烈中伤脾胃，脾胃不和，气机升降失调，故出现食欲不振、恶心呕吐、腹泻便溏等胃肠道反应，脾主四肢肌肉，中焦运化失司，气血生化乏源，四肢肌肉失于濡养，则酸软乏力，部分合并肢体麻木等外周神经毒性表现；化疗后期，水谷精微不能充养先天，肾脏受损，不能藏精化血生髓，故面色晦暗、头晕耳鸣、腰膝酸软、健忘，部分患者可出现月经不调甚至闭经等情况；肝肾精血同源，藏泄互用，肝主藏血，调节血量，其华在爪，损及肝脏则爪甲失养，出现爪甲软薄、颜色变黑，部分可出现转氨酶升高等情况……进一步发展则阴阳受损，诸脏皆虚。而心主血脉与藏神，心血不足则神失所养，出现心悸怔忡、失眠，肺朝百脉、助心行血，亦与人体气血生成和运行密切相关。因病因期，针对BC围化疗期治疗，林毅教授主张早期主要顾护脾胃，后期重在滋养肝肾，兼顾心肺，本研究中脾、胃、肾、肝、肺、心经用药依次占19.48%，18.55%，17.27%，14.39%，10.76%，10.45%，旨在养护关键脏器，缓解BC围化疗期诸多不良反应，改善患者生活质量，保证化疗按时、顺利完成。

BC围化疗期患者体质本虚，林毅教授主张治疗用药须平和，切忌峻补，故多用温平味甘之品，本文用药42.48%为温性，36.97%为平性，57.74%为甘味，因温善补益，甘能养营生血，平性药力和缓而不烈，还可减轻治疗毒副作用。核心药物关联网络“黄精-远志-木香-龙眼肉-鸡血藤-茯神-党参-酸枣仁-生姜-麦芽-稻芽-大枣-白术-当归-黄芪-枸杞子-山楂”提示林毅教授BC围化疗期治疗用方为归脾汤关键组成，亦有顾护脾胃之考量。其中，黄芪补气升阳，党参健脾益肺，白术健脾益气，大枣益气养血，黄精养阴益肾、补气健脾，龙眼肉补益心脾、养血安神，当归、鸡血藤活血补血，“气为血之帅，血为气之母”，脾气旺盛则血液生化有源，脉中血液得以固摄，而血能载气使其免于涣散不收，故气血双补；枸杞子滋肝补肾益精，远志安神益智、交通心肾，茯神、酸枣仁养心补肝、宁心安神，生姜化痰、温中止呕，木香、麦芽、稻芽、山楂理气健脾、开胃消食，旨在恢复中焦升降，调畅气机，又防大量补益之品滋腻碍胃。同时，核心药物关联网络提示了“大枣-山楂-枸杞子”这一较为固定的组合，此为林毅教授自拟“三红汤”，可单独饮用，亦可送服益肾生髓液。广东省中医院院内制剂益肾生髓液为龟鹿二仙胶化裁成药，组方关键为龟甲、鹿角胶、阿胶、枸杞子、西洋参和北沙参，方中龟甲滋阴潜阳、益肾养血补心，鹿角胶温补肝肾、益精养血，阿胶补血滋阴润燥，此类血肉有情之品加强了补肾生髓之功。可见，健运脾胃、补益气血、填精生髓三大治疗方法贯穿围化疗期始末。

本研究基于TCMISS中多种数据挖掘方法探讨林毅教授治疗BC围化疗期患者的用药规律，对其临证经验有了新的认识，可概括林毅教授在BC围化疗期的治疗经验为：因病因时，中西结合，扶正为主，辅助祛邪，辨证论治；顾护脾、胃、肝、肾，兼顾心肺，立健运脾胃、补益气血、填精生髓治法，常用归脾汤加减合自拟三红汤送服益肾生髓液，药用平和。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。