三乙烯二胺催化合成α-羟基膦酸二乙酯*

杜 漠，赵梅梅，高艳蓉，仝红娟

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 咸阳 712046；2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室，陕西 咸阳 712046）

含磷化合物作为有机化合物中非常重要的一类，被大量的应用于各个领域，受到了广泛关注，含磷化合物的合成及应用已经成为有机化学研究领域的热点课题之一[1-3]。作为含磷化合物中具有代表性的一类，α-羟基膦酸酯在药物分子的设计合成中具有重要的应用，例如被用于制备抗疟疾药物（FR900098）[4]、制备抗菌杀虫活性的磷毒素III（Phosphonoxins III）[5]、制备二肽类抗病毒药物[6]、制备抗氧化活性分子等[7]。因此，α-羟基膦酸酯的合成研究得到了广泛的关注，各种结构新颖的α-羟基磷酸酯及其衍生物被不断地开发，不仅充分丰富了含磷化合物种类的多样性，为筛选开发活性更加优异的含磷化合物提供了更丰富的化合物库[8-10]。目前，合成α-羟基膦酸酯的经典方法是Pudovik反应，虽然该反应已经取得了一定的进展，但该过程应用到过渡金属催化时受到了很大的限制[11-13]。因此，开发α-羟基膦酸酯的新的催化合成方法具有重要意义。

由于α-羟基膦酸酯具有广泛用途，特别是在药物分子研究方面的作用，本研究报道在三乙烯二胺（DABCO）的催化作用下，亚磷酸二乙酯分别和6种芳香醛发生Pudovik反应，得到6种芳基取代的α-羟基膦酸二乙酯。产物结构经1H NMR和MS表征。随后，以2-溴-5-氟苯甲醛（2a）与亚磷酸二乙酯合成（2-溴-5-氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1a）的反应为模型，考察影响产物收率的主要因素，确定最佳反应条件，为α-羟基膦酸酯的合成提供一种简便可行的方法。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

2-溴-5-氟苯甲醛（纯度99%）（2a）、2-溴-5-甲氧基苯甲醛（纯度99%）（2b）、苯甲醛（纯度99%）（2c）、4-甲基苯甲醛（纯度99%）（2d）、4-硝基苯甲醛（纯度99%）（2e）、2-呋喃甲醛（纯度99%）（2f）、亚磷酸二乙酯（纯度98%）（3）、三乙烯二胺（AR）（DABCO），上海泰坦科技股份有限公司；柱层析硅胶（300～400目 青岛海洋化工厂）；其它试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标，德国布鲁克公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源 美国Waters公司）；RE-52AA型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-IIIA型循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 α-羟基磷酸二乙酯（1）的合成路线 以亚磷酸二乙酯（3）为原料，分别和6种芳香醛（2a～2f）在三乙烯二胺（DABCO）的作用下发生Pudovik反应，得到α-羟基磷酸二乙酯（1a～1f），合成路线见图1。

图1 α-羟基磷酸二乙酯的合成路线Fig.1 Synthetic route for the diethylα-hydroxyphosphonate

1.2.2 α-羟基磷酸二乙酯（1）的合成 将芳香醛（2）（5mmol）加入四氢呋喃（10mL）溶液中，然后依次加入828mg（6mmol）亚磷酸二乙酯和224mg（2mmol）DABCO，反应体系在室温下搅拌2h，TLC监测反应结束后，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析（V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1～1∶3）分离，得到目标化合物（1）。

（2-溴-5-氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1a）白色固体，收率91.5%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.59～7.43（m,2H）,6.97～6.85（m,1H）,5.49（d,J=11.6Hz,1H）,4.59（brs,1H）,4.19～4.06（m,4H）,1.30（t,J=7.1Hz,3H）,1.25（t,J=7.1Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z341.1。

（2-溴-5-甲氧基苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1b）白色固体，收率94.1%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.40（dd,J=8.8,0.9Hz,1H）,7.37～7.32（m,1H）,6.73（ddd,J=8.8,3.0,2.0Hz,1H）,5.48（d,J=11.7Hz,1H）,5.28（brs,1H）,4.23～3.92（m,4H）,3.80（d,J=2.9Hz,3H）,1.31（td,J=7.1,2.0Hz,3H）,1.22（td,J=7.1,1.9Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z353.1。

（苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1c） 白色固体，收率92.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.49～7.46（m,2H）,7.37～7.27（m,3H）,5.00（d,J=11.0Hz,1H）,4.08～3.94（m,4H）,1.27～1.14（m,6H）。ESI-MS[M+1]+m/z245.1。

（4-甲基苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1d）白色固体，收率90.7%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.36（dd,J=7.9,1.8Hz,2H）,7.15（d,J=7.9Hz,2H）,4.97（d,J=10.7Hz,1H）,4.17～4.09（m,2H）,4.06～4.02（m,2H）,2.34（s,3H）,1.27（d,J=7.1Hz,3H）,1.21（t,J=7.1Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z259.2。

（4-硝基苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1e）黄色固体，收率93.3%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.23（d,J=8.4Hz,2H）,7.67（dd,J=8.8,2.0Hz,2H）,5.17（d,J=12.0Hz,1H）,4.05～4.24（m,4H）,1.25～1.31（m,6H）。ESI-MS[M+1]+m/z290.0。

（2-呋喃基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1f）淡黄色油状液体，收率81.4%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.44（s,1H）,6.54～6.51（m,1H）,6.39（s,1H）,5.00（d,J=13.2Hz,1H）,4.21～4.02（m,4H）,1.36（t,J=7.2Hz,3H）,1.26（t,J=7.2Hz,3H）。ESI-MS[M+1]+m/z235.1。

2 结果与讨论

以2-溴-5-氟苯甲醛（2a）与亚磷酸二乙酯（3）合成（2-溴-5-氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1a）的反应为模型，考察物料比、催化剂DABCO用量及溶剂种类对产物收率的影响。

2.1 物料比对产物1a收率的影响

2-溴-5-氟苯甲醛（2a）与亚磷酸二乙酯合成（2-溴-5-氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1a），考察两种原料的摩尔比即n(3)∶n(2a)对产物（1a）收率的影响，首先，固定催化剂DABCO用量为n(DABCO)∶n(2a)=0.5∶1、反应溶剂为四氢呋喃，室温反应2h时，物料比的考察结果见表1。

表1 物料比对产物1a收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product 1a

由表1可见，当物料比为n(3)∶n(2a)=1.0∶1时，产物（1a）收率为87.2%，提高化合物3用量，收率达到91.5%，继续增加3用量，收率没有明显变化。所以确定物料比为n(3)∶n(2a)=1.1∶1。

2.2 催化剂DABCO用量对产物1a收率的影响

催化剂DABCO的用量是影响反应的重要因素，当确定物料比为n(3)∶n(2a)=1.1∶1后，固定反应溶剂为四氢呋喃，室温反应2h时，考察催化剂DABCO用量对产物收率的影响，结果见表2。

表2 DABCO用量对产物1a收率的影响Tab.2 Effect of dosage of DABCOon the yield of product 1a

由表2可见，当DABCO用量为n(DABCO)∶n(2a)=0.1∶1时，收率仅为46.9%，提高催化剂DABCO用量，收率明显升高，当DABCO与化合物2a的摩尔比为0.5∶1时，收率达到91.5%，继续增加DABCO的用量，收率没有明显升高。最终，确定催化剂DABCO的最佳用量为n(DABCO)∶n(2a)=0.5∶1。

2.3 不同溶剂对产物1a收率的影响

当确定物料比为n(3)∶n(2a)=1.1∶1、催化剂DABCO的用量为n(DABCO)∶n(2a)=0.5∶1，固定反应在室温下反应2h时，考察4种反应溶剂对产物1a收率的影响，结果见表3。

表3 不同溶剂对产物1a收率的影响Tab.3 Effect of solvent on the yield of product 1a

由表3可见，筛选发现，该反应在4种溶剂中均可以进行，而在四氢呋喃中反应收率最高，达到91.5%，因此，确定适宜反应溶剂为四氢呋喃。

2.4 产物1a的结构表征

通过1H NMR（核磁共振氢谱）对产物1a的结构进行表征（图2）。

由图2可见，其中，δ7.59～7.43，多重峰，积分2H，为苯环氢；δ6.97～6.85，多重峰，积分均为1H，为苯环氢；δ5.49，双重峰，积分1H，为与羟基连接的次甲基氢。δ4.59，单宽峰，积分1H，为羟基氢；δ4.19～4.06，多重峰，积分均为4H，为两个亚甲基；δ1.30，三重峰，积分均为3H，为甲基氢；δ1.25，三重峰，积分均为3H，为甲基氢。该结构进一步通过质谱确定，证明其结构正确性。

图2（2-溴-5-氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1a）的核磁共振氢谱Fig.2 1H NMR of diethyl（（2-bromo-5-fluorophenyl）（hydroxy）methyl）phosphonate（1a）

3 结论

本文报道了芳基取代的α-羟基膦酸二乙酯的合成，在三乙烯二胺（DABCO）的催化作用下，亚磷酸二乙酯分别和6种芳香醛发生Pudovik反应，得到6种芳基取代的α-羟基膦酸二乙酯。产物结构经1H NMR和MS表征。随后，以2-溴-5-氟苯甲醛（2a）与亚磷酸二乙酯合成（2-溴-5-氟苯基）（羟甲基）膦酸二乙酯（1a）的反应为模型，考察影响产物收率的主要因素，确定最佳反应条件为：物料比为n(亚磷酸二乙酯)∶n(2-溴-5-氟苯甲醛)=1.2∶1；反应溶剂为四氢呋喃；室温反应2h，在该条件下，产物1a收率达到91.5%。该条件不仅适用于苯环取代的α-羟基膦酸酯的合成，同时适用于芳香杂环取代的α-羟基膦酸酯的合成，具有重要的实际应用价值。