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4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成*

2022-12-17徐小娜王晓霞仝红娟朱周静

化学工程师 2022年11期
关键词:硅基吡咯吡啶

徐小娜,张 婧,王晓霞,仝红娟,朱周静

(1.咸阳职业技术学院 医药化工学院,陕西 咸阳 712000;2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室 陕西国际商贸学院 医药学院,陕西 咸阳 712046)

1H-吡咯并[2,3-b]吡啶又称为7-氮杂吲哚,是一类非常重要的含氮杂环化合物,该结构广泛的存在于天然生物碱结构中[1,2]。同时,7-氮杂吲哚还具有特殊的化学性质及广泛的药理活性,在医药行业有着重要的用途[3-5]。在药物化学研究中,7-氮杂吲哚被作为吲哚结构的生物电子等排体而引起了研究者的广泛兴趣,该结构已经被作为抗肿瘤活性优势骨架应用于新型激酶抑制剂的设计合成[6-10]。目前,除了很多具有潜力的候选药物外,已经有多种7-氮杂吲哚母核的抗肿瘤获得批准上市应用,例如B-Raf抑制剂Zelboraf(vemurafenib)被用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤[11,12];B淋巴瘤-2基因(BCL2)抑制剂Venclexta(维奈妥拉)是一种白血病治疗特效药物[13,14]。近年来,随着药物研发领域的快速发展,基于7-氮杂吲哚母核的药物分子的设计合成及活性研究得到了快速的发展,对新药物候选药物的生物活性筛选具有重要意义。

正是基于吡咯并[2,3-b]吡啶结构的广泛用途,特别是在药物合成研究方面的重要作用,本研究合成一种可衍生化的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物,希望可以被应用于后续的活性化合物的构建合成。以4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为原料,在NaH作用下,与氯甲基三甲基硅乙基醚(SEM-Cl)发生N-烷基化反应得到目标化合物。产物结构经过1H NMR和ESI-MS表征。并对影响产物收率的主要因素进行了考察,确定最佳反应条件。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)(98%)、氯甲基三甲基硅乙基醚(SEM-Cl)(95%)、NaH(60%油分散),上海泰坦科技股份有限公司;柱层析硅胶(300~400目 青岛海洋化工厂);N,N-二甲基甲酰胺(DMF)经重蒸处理。

AV300型核磁共振仪(氘代溶剂为DMSO-d6,TMS为内标 德国布鲁克公司);Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源 美国Waters公司);旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);循环水式多用真空泵(郑州长城工贸有限公司)。

1.2 合成方法

1.2.1 4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)的合成路线

图1 4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)的合成路线Fig.1 Synthetic route for 4-bromo-6-chloro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

1.2.2 4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)的合成 在500mL的三口瓶中加入NaH 918mg(23.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL),搅拌均匀后,在0℃下,缓慢滴加4.8g(20.7mmol)4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2a)的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL,加完后继续搅拌30min,然后缓慢滴加氯甲基三甲基硅乙基醚4.5g(26.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液50mL,搅拌均匀后,自然升至室温,继续反应2h,TLC监测反应结束后,在0℃下缓慢滴加水(50mL)淬灭,然后再加入饱和食盐水(300mL)稀释,用乙酸乙酯(3×100mL)萃取,合并有机相,然后经无水Na2SO4干燥,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析纯化(V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1),得到黄色油状液体5.9g,收率78.5%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.79(dd,J=5.7Hz,J=3.6Hz,1H),7.52(s,1H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),5.58(s,2H),3.58-3.48(m,2H),0.92-0.79(m,2H),-0.13(s,9H)。ESI-MS[M+1]+m/z361.0。

2 结果与讨论

2.1 物料比对产物1收率的影响

在NaH作用下,4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)与氯甲基三甲基硅乙基醚(SEM-Cl)发生N-烷基化反应制备目标化合物4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1),反应中,物料比即对反应具有重要影响。首先,固定NaH用量为反应在25℃下进行2h,考察物料比对产物收率的影响,结果见表1。

表1 物料比对产物1收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product 1

由表1可见,当物料比为1.1∶1时,产物1收率为62.2%,提高物料比即SEM-Cl的用量,产物显著提高,当物料比为1.3∶1时,产物1收率最高为78.5%,继续增加物料比,产物收率没有明显变化。所以,确定最佳物料比为n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1。

2.2 NaH用量对产物1收率的影响

当确定最佳物料比为n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1后,固定反应在25℃下进行2h,考察NaH用量即n(NaH)∶n(化合物2)对产物收率的影响,结果见表2。

由表2可见,当NaH用量为n(NaH)∶n(化合物2)=1.0∶1时,产物1收率为67.3%,提高NaH用量为n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1,产物1收率明显升高到78.5%,继续增加催化剂的用量为1.2∶1和1.3∶1,产物1收率没有明显变化。最终,确定NaH用量为n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1。

表2 NaH用量对产物1收率的影响Tab.2 Effect of dosage of NaH on the yield of product 1

2.3 反应温度和时间对产物1收率的影响

当确定最佳物料比为n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1、NaH用量为n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1后,首先,固定反应时间为2h,考察反应温度发现,当反应温度从0℃增加至25℃时,产物1的收率明显增加至78.5%,但当反应温度从25℃增加至50℃时,产物的收率反而降低,可能是温度升高,副产物增加。然后,在25℃下考察反应时间的影响,发现反应时间从2h缩短至1h,收率明显降低至62.0%,而延长反应时间为3h和4h,产物1收率没有明显变化。所以确定最佳反应温度为25℃、反应时间为2h。

表3 反应温度和时间对产物1收率的影响Tab.3 Effects of reaction temperature and time on the yield of product 1

2.4 产物1的1H NMR结构分析

分析产物4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)的核磁共振氢谱,见图2。

图2 目标产物(1)的核磁共振氢谱Fig.2 1H NMR of target compound(1)

由图2可见,δ7.79处的dd峰,偶合常数分别为5.7Hz和3.6Hz,化学积分为1H,归属为吡咯环上的Ar-H;δ7.52处的单峰,积分为1H,归属为吡啶环上的Ar-H;δ6.54处的双重峰,积分1H,归属为吡咯环上的Ar-H;δ5.58处的单峰,积分为2H,归属为氮原子和氧原子之间的亚甲基;δ3.58~3.48之间的多重峰,积分为2H,归属为氧原子相连的亚甲基;δ0.92~0.79处的多重峰,积分为2H,归属为与硅原子相连接的亚甲基信号峰;δ-0.13处的单峰,积分为9H,归属为硅原子相连接的3个甲基信号峰。通过核磁共振氢谱,进一步验证产物结构的正确性。

3 结论

本文报道4-溴-6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1)的合成。以4-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2a)为原料,在NaH的碱性作用下,与氯甲基三甲基硅乙基醚(SEM-Cl)发生N-烷基化反应,合成得到目标化合物(1)。产物结构经1H NMR和ESI-MS表征。并考察了影响该N-烷基化反应的主要因素,确定最佳反应条件为:物料比为n(SEM-Cl)∶n(化合物2)=1.3∶1,NaH用量为n(NaH)∶n(化合物2)=1.1∶1,反应温度25℃,反应时间2h。在该条件下,产物收率达到78.5%。该研究合成了一种可以进一步衍生化的吡咯并[2,3-b]吡啶母核结构,并为该母核结构的N-烷基化保护提供了一种可行的方法,具有一定的研究意义。

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