以听力下降为首发症状的MELAS综合征1例

葛小旭 杨海锋 顾 俊

江苏省如东县人民医院神经内科 226400

线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合征(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一种母系遗传疾病[1]。它由线粒体DNA突变引起，进而引发线粒体功能障碍导致的多系统代谢性疾病[2]。MELAS以卒中样发作、癫痫发作、认知与精神障碍、高乳酸血症、肌肉疲劳无力为主要临床表现。临床症状和实验室检查对诊断有重要帮助，确诊主要依靠肌肉活检和基因检测[3]。目前，已报告超过30个线粒体DNA(mtDNA)基因位点突变可导致MELAS。最常见的基因突变是位点m.3243A>G，占MELAS病例的80%以上[3-4]。本文报道了1例在我院确诊为MELAS的患者，观察其临床表现、影像学改变及预后情况。

1 病例资料

1.1 病史 患者男性，42岁，工人，因“突发言语不清1d”于2021年6月首次入院。主要表现为言语含糊不清，无肢体麻木无力，无肢体抽搐、意识障碍。既往史显示患者30余岁时出现双耳听力下降，未正规治疗，无其余特殊病史。已婚，育有1女，配偶及女儿皆体健。父亲体健，其母患有“2型糖尿病”10余年。家族中姨妈患有糖尿病。

1.2 体格检查 生命体征平稳，体型偏瘦，身高165cm，体重50kg，言语含糊，反应迟钝，定向力、记忆力、计算力减退，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏，双眼球活动正常，无凝视及眼震，听力检查不配合，伸舌居中，运动、感觉、共济、腱反射检查均无异常，双下肢病理征阴性，颈软无抵抗。

1.3 辅助检查 血生化、C反应蛋白等检验未见异常，心电图、心脏彩超、颈部血管超声、头颅CT平扫无异常。入院后初步诊断为脑梗死。入院当天患者突发肢体抽搐，双眼上翻，呼之不应，约1min后自行停止。当时考虑脑炎可能，予完善腰椎穿刺术，外送自身免疫脑炎标本，结果回报脑脊液乳酸 7.3mmol/L，自身免疫性脑炎12项未见异常。头颅MRI提示：左侧颞顶枕叶见脑回样异常信号，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，DWI呈高信号(见图1)。患者空腹乳酸：乳酸 5.00mmol/L，运动5min后乳酸7.4mmol/L，休息10min后乳酸7.1mmol/L,此为乳酸简易运动试验，患者静息状态乳酸明显高于正常，运动后乳酸升高，休息10min后未能回到乳酸基线水平，提示乳酸运动试验阳性。考虑患者线粒体脑肌病可能，随后完善头颅MRS及基因检测。头颅MRS示NAA、Cho峰降低，出现倒置Lac峰(见图2)。基因测序结果显示：患者及其母亲MT-TL1基因上均发生变异，为m.3243A>G(见图3)。患者最终诊断为MELAS综合征。

图1 患者头颅MRI

图2 患者头颅MRS

图3 患者及其母亲基因测序结果

1.4 治疗与随访 入院后予L-精氨酸、艾地苯醌、辅酶Q10、左乙拉西坦患者症状好转出院。2021年10月，患者因“认知功能下降4个月余”再次入院治疗，头颅MRI：左侧颞顶枕叶，右侧枕顶叶异常信号(见图4)。声阻抗报告：双耳鼓室图A型曲线，双耳镫骨肌反射全部未引出，双耳鼓室功能正常。入院后仍给予L-精氨酸、辅酶Q10、艾地苯醌、多奈哌齐、左乙拉西坦等对症治疗后缓解出院。

图4 患者头颅MRI

2 讨论

MELAS综合征是最常见的线粒体脑肌病类型，是一种母系遗传的多系统代谢性疾病，男性发病率稍高于女性[1]。MELAS发病年龄多在40岁左右，发病机制与一氧化氮的缺乏有关，常见症状为卒中样发作，出现偏瘫、偏盲、失语、意识障碍等多种急性神经功能障碍，但大多数症状为一过性，不遗留后遗症[5]。其他的症状包括癫痫、痴呆、头痛，少见有耳聋、运动不耐受、智力低下、糖尿病和反复呕吐[6-7]。生化检测中可见脑脊液及血清乳酸值升高，但易受其他因素影响，不具有特异性[8]。

目前，MELAS诊断主要依靠临床症状与影像学表现，肌肉活检或基因检查可确诊[9]。头颅MRI可见病灶位于皮质和皮质下，呈长T1、长T2异常信号，枕叶和颞叶最容易受累，病灶不符合颅内解剖血管分布。此外病灶具有进展性、可逆性、多发性以及呈现“此消彼长”的“游走性”特点[2]。患者第二次入院时头颅MRI出现右侧枕顶叶异常信号，符合病灶特点。MRS中出现乳酸双峰对MELAS 诊断具有重要意义[10]。基因检测中，最常见的是mtDNA3243A>G、13513G>A 及3271T>C 等变异位点。肌肉活检典型病理改变是改良Gomori三色染色见不整红边纤维，琥珀酸脱氢酶染色见破碎蓝染肌纤维。

本例患者入院时为卒中样发作现象，后经过影像学及基因检测证实为MELAS。但患者10年前双耳就出现听力下降，如以“一元论”解释，考虑听力下降为线粒体脑肌病所致。耳蜗中外毛细胞具有代谢活跃、高度的能量依赖性特点。而线粒体功能障碍会引起ATP水平下降，进而会造成供给外毛细胞功能下降，引起听力下降[6]。此外，国内外也有以听力下降为首发症状的MELAS报道。因此，笔者考虑患者首发症状为听力下降。患者除了听力下降，10年来未出现其他神经系统损害症状，病程进展缓慢，给早期诊断造成困难。

患者家系基因检测中，患者及其母亲均有MT-TL1基因发生m.3243A>G突变。而患者母亲及姨妈均有糖尿病，线粒体功能缺失与糖尿病有密切关系。线粒体突变后，可影响胰岛细胞氧化磷酸化功能，使胰岛素合成与分泌减少[11]。线粒体mtDNA有阈值效应，即突变mtDNA达到一定比例，才导致疾病发生[12]。因此，其母是否存在线粒体脑肌病，需进一步行影像学检查及肌肉活检，但其母拒绝相关检查。

MELAS综合征的治疗目前尚无有效特异方案。临床主要是对症治疗缓解症状。补充L-精氨酸和辅酶Q10等，有助于改善患者能量代谢，提高生活质量。特别注意的是，一些药物如苯巴比妥、双胍类、他汀类等药物可能影响线粒体功能，使用时需权衡利弊。