低剂量阿司匹林在全髋关节置换围手术期有效性与安全性研究：短期随访

莫英荣，李富林

（广西壮族自治区人民医院/广西医学科学院,广西 南宁 530021）

0 引言

人工全髋关节置换术( Total hip arthroplasty,THA) 应用于股骨头坏死、骨性关节炎等髋关节晚期疾病，可有效缓解疼痛，改善功能，是一种行之有效的办法，已在临床广泛应用[1]。由于创伤较大，术后下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis,DVT）发生率较高，令人堪忧[2]。一些文献指出，如不加以预防，THA术后DVT发生率高达40%～84%，PE发病率也高达4%，而致死性PE达2%[3,4]。关节置换术后预防VTE的措施主要包括药物、机械及物理预防等[5]。一般认为，药物是最有效也是最主要的预防手段[6]。指南推荐，关节置换围手术期血栓预防药物主要有低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、新型Xa因子抑制剂等抗凝药物[7]，这也是目前临床上最常用的抗凝药物。根据以往的一些研究，这些抗凝药物都具有疗效肯定，出血风险低等优点。但这些药物也存在价格昂贵、使用不便等弊端[8]。近年来，有文献报道，LMWH出现出血等并发症逐渐引起骨科医生的重视，而利伐沙班也有越来越多报道术后出血等问题[9,10]。因此，这重新引起了我们对传统抗凝药物阿司匹林的关注。阿司匹林不仅具有抑制血小板聚集等疗效，而且可以抗动脉血栓形成，已广泛用于心脑血管疾病的预防治疗[3]。既往阿司匹林用于静脉血栓预防的研究证据较少，且多推荐高剂量，加上其胃肠道反应等并发症，减缓了阿司匹林应用于关节置换围手术期预防血栓的脚步。最新一些研究表明，阿司匹林对于静脉血栓同样具有预防作用，且与其他抗凝药物相比较，具有价格低廉、使用方便等优点[11]。但目前阿司匹林应用于关节置换围手术期DVT预防的有效性与安全性仍存在争议，其是否可常规用于关节置换术后DVT预防再次引起广大学者的思考。利伐沙班目前为指南推荐应用于关节置换围手术期DVT的预防。因此，本文将阿司匹林与利伐沙班相比较，旨在研究低剂量阿司匹林在THA术后预防DVT有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2016年1月至2019年12月在我院收治需行THA患者共209例。用随机数字法分为A、B两组。A组为对照组（利伐沙班组），共109例患者，术后12h口服利伐沙班，每次10mg，一天一次。其中男性50例，女性59例，平均年龄（66.18±7.29）岁；B组为试验组（阿司匹林组），共100例患者，术后12 h开始口服阿司匹林，每次100mg，一天一次。其中男性49例，女性51例，平均年龄（66.55±7.28）岁。病因：A组股骨头坏死69例，骨关节炎25例，先天性髋关节发育不良10例，类风湿性关节炎5例。B组股骨头坏死65例，骨关节炎24例，先天性髋关节发育不良8例，类风湿性关节炎3例。比较五组患者在年龄、性别、身高、体重、体重指数、病因、术前PT、APTT、PLT、D-二聚体等一般基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者术前一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①术前下肢彩超检查排除静脉血栓；②初次行THA；③无下肢血管疾病病史；④签订书面知情同意书。

排除标准：①药物过敏；②严重心脑血管疾病；③有出血倾向、凝血功能障碍或肝肾功能不全；④有血栓病史患者；⑤术前血红蛋白低于90 g/L；⑥术前1周服用过非甾体类抗炎药；⑦失访。

1.3 研究方法

1.3.1 所有纳入标准患者手术均由同一组医生完成，采用非骨水泥型人工髋关节假体。所有患者术前及3h后应用15mg/kg氨甲环酸静脉滴注。A组患者术后12 h开始口服利伐沙班，每次10mg，一天一次(德国拜耳，规格：10 mg）；B组患者术后12h口服阿司匹林，每次100mg，一天一次（德国拜耳，规格：100 mg）。所有患者抗凝至术后35d。

1.3.2 观察指标

(1)凝血指标于术前、术后1d、3 d、1M清晨采集患者静脉血，测量两组凝血指标：凝血酶原时间（prothrombin ,PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time ,APTT）、血小板计数（PLT）。

(2) D-二聚体测量术前及术后1、3d、1M两组患者D-二聚体水平。

(3)术后引流量记录两组患者术后引流管总引流量。

1.3.3 并发症随访期间观察并记录患者是否出现下肢肿胀、血肿、伤口或化道出血及DVT等并发症。

1.4 统计方法

所有数据采用 SPSS 21.0软件进行分析，数据以均数±标准差（±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标变化

术前两组患者各项凝血指标及D-二聚体相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1、 3 d和1M，两组患者PT、APTT及PLT与术前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 D-二聚体数值变化

与术前相比，术后 1、3d，两组 D-二聚体数值明显上升，但术后3d两组 D-二聚体数值开始出现下降趋势。此外，术后 1、3d，阿司匹林组患者D-二聚体稍高于同时期利伐沙班组患者，但两组患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1月两组患者D-二聚体基本回落至正常，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者术后凝血指标及D-二聚体比较（±s）

表2 两组患者术后凝血指标及D-二聚体比较（±s）

2.3 术后引流量

A、B两组患者术后引流量分别为（418.72±97.66）mL、（415.80±92.87）mL，差异比较无统计学意义（P=0.83）。

2.3 并发症发生情况

随访期间，A组患者共有5例患者出现并发症，总发生率为4.59%，B组共有5例患者出现并发症，总发生率为5.00%，两组患者总并发症比较差异无统计学意义（P=0.89）。其中，A组患者出现2例伤口渗血，予停用利伐沙班，伤口渗血停止，创面愈合良好；B组患者出现1例黑便，予停用阿司匹林，黑便消失。两组均未发生严重出血或伤口血肿事件。随访3月内，A组患者出现1例腘静脉血栓，2例肌间静脉血栓，血栓发生率为2.75%。B组发生出现1例腘静脉血栓，3肌间静脉血栓，血栓发生率4.00%，两组 DVT 发生率相比，差异无统计学意义（P=0.62）。所有患者均未发生PE。

表3 两组患者并发症比较

3 讨论

静脉血栓栓塞症(Venous Thrombus Embolism，VTE)预防疗效分析：近年来，包括2012年版美国胸科医师协会第9版（American College of Clinical Pharmacology，ACCP-9）指南[12]及2016年中华医学会骨科学分会制定的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[7]在内的研究都推荐使用LMWH及新型口服Xa因子抑制剂作为预防关节置换术后DVT首选药物。而2000 年The Lancet杂志指出，低剂量阿司匹林同样可以有效降低VTE高风险患者PE及DVT的发生率[13]。目前在我国，能否将阿司匹林作为关节置换术后预防DVT的常规药物仍存在较大争议[14]。

阿司匹林最早问世于19世纪末，当时作为非处方止痛药，主要应用于发热、镇痛等治疗。20世纪中期，由RudolfSinger报道了阿司匹林对凝血过程的影响。20世纪70年代，John首次阐述了阿司匹林对于前列腺素有抑制作用， 往后研究逐步揭示了阿司匹林的作用机制：通过阻断乙酰化环氧合酶 (acetylated cyclooxygenase， COX) 丝氨酸位点与底物结合，使COX永久失活，从而抑制COX产生前列腺素[15]。因此，从药理机制看，阿司匹林对预防静脉凝血的保护作用不足[16]。早期也有文献报道关于阿司匹林能有效预防THA术后DVT，并一度在这个新领域开始应用。但随着LMWH及利伐沙班等抗凝药的推广，多数研究认为他们比阿司匹林在预防THA术后 DVT更有优势。利伐沙班是一种对新型Xa抑制剂，具有高度选择性，治疗窗宽，生物利用度高，可以同时有效切断内源性和外源性凝血途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，药动学稳定，并有效的克制了低分子肝素使用不便的缺点，目前在临床上广泛使用[17]。但随着一些文献陆续报道利伐沙班存在出血性等并发症[9,10]，再一次引起了我们对传统药物的重视，有些学者建议应该对阿司匹林在关节置换术后预防DVT疗效进行重新评估。

过去，阿司匹林一直被认为会增加关节置换围手术期潜在出血等并发症，主要考虑其抗血小板可能增加关节置换术后的引流量及输血率，进而影响患者康复。因此，一些学者通常不建议使用阿司匹林[18]。但一些研究发现，无论是否联合应用机械和物理治疗预防血栓，阿司匹林用于预防下肢关节置换术后DVT和PE发生率均不足2%，且重要脏器出血(脑、胃肠道)发生率不足0.5%[4]，这也证实了阿司匹林可以安全、有效地预防人工关节置换术后的DVT等并发症。另有一些研究更是指出，与其他抗凝药物相比，阿司匹林作为骨科下肢大手术后VTE预防药物，不仅有效，而且安全性也较高，其能显著降低THA术后三个月血栓发生率[19,20]。Anderson等[21]进行了一项多中心、双盲随机对照研究，髋膝关节置换术后患者术后先口服利伐沙班5d，再将其随机分为两组：一组继续应用利伐沙班，另一组改为阿司匹林。结果显示，两组患者在DVT和出血等并发症方面差异均无统计学意义，这也进一步证实了阿司匹林的安全性。Jiang等[22]报道了一项前瞻性、随机对照研究，结果显示阿司匹林不仅能有效预防关节置换术后DVT发生，而且失血量显著低于低分子肝素序贯利伐沙班组患者（P＜0.001）。此外，该研究同时也发现阿司匹林组患者术后出现皮下瘀斑发生率较对照组低。其另一项研究则对比了利伐沙班序贯阿司匹林与单独应用利伐沙班预防关节置换术后DVT，结果显示两者在DVT发生率上差异无统计学意义。Wang等[23]通过纳入110 643 例患者Meta分析表明， 阿司匹林可有效预防各种原因所致VTE并且不增加出血相关并发症发生率， 与利伐沙班等疗效相似。Patel等[24]对多篇文献进行Meta分析后发现，围手术期持续使用阿司匹林并不会增加失血量，而且对于合并冠心病、脑梗死等心脑血管疾病患者，还可以进一步降低患者围手术期心脑血管事件发生风险。

本研究中，我们通过比较与利伐沙班组患者血栓发生及D-二聚体情况来评估阿司匹林用于关节置换的有效性。随访期间，利伐沙班组患者出现1例腘静脉血栓，2例肌间静脉血栓，发生率为2.75%；阿司匹林组发生出现1例腘静脉血栓，3肌间静脉血栓，发生率4.00%。在血栓发生率上，两组患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。从这点来看，我们认为阿司匹林和利伐沙班具有等同功效的抗凝效果。作为纤维蛋白特异性的降解产物，D-二聚体上升反映了体内凝血和纤溶系统被激活，侧面反映了体内血栓形成后的溶栓活性，对于诊断与治疗DVT具有极其重要的价值。与术前相比，阿司匹林术后第1和第3天，D-二聚体呈下降趋势，与同时期利伐沙班相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。出院后1月，两组患者的D-二聚体水平均恢复至术前。从这点上看，阿司匹林和利伐沙班均能有效预防关节置换术后血栓形成，促进血液循环逐步回到术前正常状态。当然，还需要更多的研究支持我们的结论。对于阿司匹林安全性，我们关注的是对凝血功能影响以及术后是否出现下肢肿胀、血肿、伤口渗血或化道出血等并发症。术后第1、3 d，两组患者PLT、APTT 和PT相比，差异无统计学意义。出院后1月，两组患者的凝血功能逐步恢复至正常，这也证实了阿司匹林的安全性。围手术期间，利伐沙班组2例患者伤口渗血，发生率为1.82%，停用利伐沙班后伤口渗血停止；阿司匹林组患者出现1例黑便，发生率为1.00%，停用阿司匹林后黑便消失，差异比较无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均未发生严重出血或伤口血肿事件。从我们的研究结果看，阿司匹林和利伐沙班一样，术后出现并发症发生率低，获益大，是THA术后安全的抗凝药物。

综上所述，低剂量阿司匹林可以有效预防THA后DVT形成，安全可靠，与利伐沙班相比，还具有价格低廉等优点，值得临床推广使用。