齐拉西酮联合喹硫平治疗双相情感障碍躁狂发作的效果

郭静，赵永丽，韩顺心

(商丘市第二人民医院 精神科，河南 商丘 476000)

双相情感障碍(bipolar disorder，BD)躁狂发作与神经内分泌功能异常、遗传因素等密不可分，随着病情的进展，患者的社会功能可能会受到影响[1-2]。临床常采用富马酸喹硫平治疗BD躁狂发作，该药为非典型抗精神病药物，可减轻患者躁狂发作症状[3]。但患者长期使用富马酸喹硫平可能会出现头晕、口渴等症状，疗效降低，需联合其他药物以达到更好的治疗效果[4]。齐拉西酮属于第2代抗精神病药，能抑制躁狂急性发作，稳定患者情绪[5]。本研究旨在探讨齐拉西酮联合富马酸喹硫平在BD躁狂发作患者中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经商丘市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，选取2018年1月至2021年 1月就诊于商丘市第二人民医院精神科的 80例BD躁狂发作患者作为研究对象。采用随机数字表法分为研究组与对照组，各40例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)符合《实用内科学》[6]中BD的诊断标准：①躁狂发作持续时间≥1周，且每日大部分时间均有持续心境高涨或易激惹症状；②自尊心膨大或夸张，睡眠时间明显减少，较平时更健谈或语速加快，意念飘忽或思维飘逸，注意力易分散，精神运动性激越，做事情不计后果，躁狂严重到危害社会或职业功能损害。符合①中规定，再具备②中任意3项或3项以上者即可诊断为BD躁狂发作。(2)入组前2周内未接受过本研究类似药物治疗；(3)患者家属对本研究内容知情，自愿签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)肝、肾代谢异常；(2)合并心、脑血管疾病；(3)孕妇或处于哺乳期；(4)合并血液系统疾病；(5)存在药物治疗禁忌证；(6)合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法

1.3.1基础治疗 为两组患者提供安静、舒适的治疗环境，尽量减少周围刺激。治疗期间纠正患者不良的生活及饮食习惯，嘱咐患者适当参加社会活动和人际交往，提醒患者按时起居，保证睡眠充足。

1.3.2研究组 接受盐酸齐拉西酮胶囊(Pfizer Australia Pty Limited，注册证号H20160413)联合富马酸喹硫平片(Astra Zeneca UK Limited，注册证号H20160667)治疗。口服盐酸齐拉西酮胶囊，初始剂量每次20 mg，每日2次，之后根据患者病情逐渐增加到每次80 mg，每日2次。口服富马酸喹硫平片，第1天，每次100 mg，每日1次，第2～5天，依次增加每次100 mg，第6天，每次800 mg，每日1次，每日剂量增加幅度不超过200 mg，6 d后视患者的临床反应和耐受性调整为每次800 mg，每日1次，治疗8周。

1.3.3对照组 口服富马酸喹硫平片联合碳酸锂片(广东邦民制药厂有限公司，国药准字H44022320)治疗。富马酸喹硫平片用法用量同研究组，碳酸锂片起始剂量为每次250 mg，每日1次，7 d内视病情程度增加至每次1 000 mg，每日1次，治疗8周。

1.4 观察指标(1)精神症状：采用贝克-拉范森躁狂量表(Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS)[7]和阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome，PANSS)[8]评估患者的躁狂状态。BRMS包括精神情感、自我评价、破坏行为、日常生活4个维度、11个条目，每个维度0～4分，总分0～44分，总分越高说明患者病情越重；PANSS由30项基本条目组成，总分30～210分，评分越高说明患者症状越严重。BRMS克伦巴赫系数α为0.813，重测效度为0.853；PANSS克伦巴赫系数α为0.871，重测效度为0.890。(2)神经递质、氧化应激指标。采集患者治疗前、治疗8周时的空腹静脉血4 mL，以4 000 r·min-1的速率处理15 min，离心半径10 cm，取上清液；采用酶联免疫分析法检测5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平，试剂盒均选自广西康柏莱科技有限公司，操作流程严格按照试剂盒说明书进行。(3)不良反应。嗜睡、头晕等。

2 结果

2.1 精神症状两组治疗前BRMS、PANSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经过8周的治疗，两组BRMS、PANSS评分均降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组精神症状评分比较分)

2.2 神经递质水平两组治疗前的NE、DA、5-HT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经过8周的治疗，两组NE、DA、5-HT水平均降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组神经递质水平比较

2.3 氧化应激指标两组治疗前超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物比较酶水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经过8周的治疗，两组超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平均升高，且研究组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组氧化应激指标水平比较

2.4 不良反应两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较(n，%)

3 讨论

BD患者的神经递质传导功能紊乱，NE过多、DA亢进，导致患者躁狂[8]。富马酸喹硫平作为情绪稳定剂，可选择性对中脑皮质、大脑边缘产生作用，对5-HT、DA受体具有一定亲和力，可改善患者的躁狂发作状态[9]。但患者长期使用富马酸喹硫平可能会出现嗜睡、头晕等不良反应，影响疗效。

齐拉西酮对5-HT、DA受体等具有较高亲和力，可以改善神经递质功能，减轻患者躁狂情绪[10]。基于此，推测齐拉西酮和富马酸硫平联用可有效治疗BD躁狂发作。在本次研究中，经过8周的治疗，研究组NE、DA、5-HT指标均低于对照组，BRMS、PANSS评分低于对照组，表明齐拉西酮联合富马酸喹硫平能缓解BD患者的躁狂状态，稳定患者情绪。分析原因，齐拉西酮可阻断5-HT介导的神经传递，抑制中脑-皮质上的5-HT受体引起的DA释放，使神经递质水平趋于稳定，减轻躁狂情绪；且其能激活神经元细胞，恢复神经元保护机制[11-12]。齐拉西酮经口服后胃肠道吸收性较好，且其与血红蛋白的结合率较高，有利于提高药效，快速改善患者躁狂发作状态，抑制躁狂反应，调节神经递质传递[13]。富马酸喹硫平也可缓解精神急性症状，与齐拉西酮联合应用可发挥协同作用，更好地改善躁狂发作情况[14]。

超氧化物歧化酶是一种抗氧化金属酶，可清除人体新陈代谢过程中产生的有害物质，减轻有害物质对神经系统的损伤。谷胱甘肽过氧化物酶是机体分泌的一种特殊蛋白质，可分解人体氧化物，对抗过氧化物对脑神经细胞的损害[15]。本研究发现，经过8周的治疗，研究组超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平高于对照组，说明齐拉西酮联合喹硫平治疗可调节BD躁狂症发作患者氧化应激状态。分析其原因，双相情感沟通障碍躁狂发作患者体内存在氧化应激过度和抗氧化能力失衡现象，而齐拉西酮对神经递质具有较强的亲和力，能够通过抑制突触对5-HT、NE等神经递质的再摄取，抑制机体氧化应激反应，维持机体氧化与抗氧化能力平衡；齐拉西酮与喹硫平联合治疗，可进一步抑制神经递传递，纠正氧化与抗氧化因子失衡，减轻患者机体氧化应激反应[16-17]。此外，本研究还对比了齐拉西酮与喹硫平治疗BD躁狂症的安全性，结果显示，两组不良反应均较轻，停药后可自行消失，且两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，说明上述药物联用治疗BD躁狂患者不会增加不良反应，安全可靠。这可能是因为口服齐拉西酮大部分经过肝脏代谢，且其残留的少量原形药也可随尿液或粪便完全排出体外，不易蓄积在患者体内，因此不易诱发嗜睡、头晕等不良反应。

综上所述，齐拉西酮联合酸喹硫平治疗可调节BD躁狂发作患者的神经递质水平，缓解患者的躁狂状态，减轻机体氧化应激反应，且不增加不良反应，安全性高。