阿美替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及其影响因素

和婧华，王卫香，李晓博，王华启

(1.郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450000；2.河南省人民医院 临床营养科，河南 郑州 450000)

原发性肺癌是威胁民众健康最常见的恶性肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。近年来分子靶向治疗以其相对安全和效果确切的优势成为主要的肺癌治疗方式之一[1]。已用于临床肿瘤靶向治疗的药物有多种，其中针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)驱动基因突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibition，TKI)即EGFR-TKI是NSCLC主要的分子靶向药物之一[2]。一些指南推荐应用EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，但部分患者接受治疗1 a左右却因获得性耐药而出现疾病进展。对第一、二代EGFR-TKI药物耐药的T790M突变NSCLC患者，可以选择第三代TKI制剂靶向治疗[3]。阿美替尼是我国自主研发的新型第三代EGFR-TKI，具有抑制EGFR敏感突变和EGFRT790M突变的作用，于2020年3月获批临床使用[4]。因使用时间相对短，阿美替尼的相关研究主要集中于前期的临床试验[5]，影响其疗效的因素有待探讨。但既往研究显示，第一代EGFR-TKI药物吉非替尼对亚裔、女性、不吸烟和腺癌患者有效[6]。本文分析接受过第一代靶向药物和(或)联合化疗药物治疗的NSCLC患者因疾病进展而接受第三代靶向药物阿美替尼治疗后的疗效与生存情况，并探讨可能的影响因素，为筛选晚期NSCLC患者接受阿美替尼治疗的最佳适应证以及提高其疗效提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料取2020年4月至2022年5月在郑州大学第一附属医院和河南省肿瘤医院住院接受治疗的91例晚期NSCLC患者作为研究对象，男31例，年龄42～78(59.77±8.95)岁；女60例，年龄33～82(62.08±10.59)岁。患者接受吉非替尼片(Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，注册证号H20181042)和盐酸埃克替尼片(贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061)等第一代靶向药物或注射用培美曲塞二钠(Vianex S.A.-Plant C，注册证号H20140662)联合顺铂注射液(云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043889)联合贝伐珠单抗[Roche Pharma(Switzerland)Ltd.，国药准字SJ20170035]等抗肿瘤药物治疗。疾病进展至≥Ⅲb期的78例患者接受阿美替尼(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20200004)单药治疗，13例接受阿美替尼联合贝伐珠单抗联合治疗。

1.2 治疗方法患者经第一、二代药物治疗后影像学检查提示原发病灶增大、病灶转移等疾病进展至Ⅲb期或以上时，接受基因突变类别检测。对EGFR突变(外显子19del、21L858R)或T790M阳性患者，给予口服甲磺酸阿美替尼治疗，每次110 mg，每日1次，至疾病再次进展或毒副反应不能耐受时停止。服用阿美替尼联合贝伐珠单抗时，贝伐珠单抗用药剂量为15 mg·kg-1，每3周给药1次。

1.3 评价和随访阿美替尼单药或与贝伐珠单抗联合治疗2个月后进行效果评价，以影像学病灶消退情况为主要观察指标，分为部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。病灶较前缩小为PR，病灶大小维持不变为SD，定义为有效；病灶扩大或出现新的转移病灶界定为PD，定义为无效。后续每3～6个月复诊1次，评估肿瘤病灶的影像学变化，因新型冠状病毒肺炎疫情受限，个别患者复诊间隔时间略有延长。总生存期(overall survival, OS)为开始治疗至死于肿瘤相关性疾病或末次随访时间。无进展生存期(progression-free survival, PFS)为开始治疗至肿瘤复发或进展的时间。至随访期结束，全组患者死亡23例，无失访患者。

2 结果

2.1 晚期NSCLC患者一般资料91例患者中，不同脑转移、营养风险评分、GLIM诊断的患者生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其他各指标组间生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 患者临床资料及生存率比较

2.2 患者总生存曲线及生存期的影响因素91例应用阿美替尼的患者中，用药后4、8、12、16个月的累积存活率分别为93.40%、85.34%、75.83%、64.09%(见图1)。截至2022年5月，91例患者中死亡23例(25.27%)，中位PFS为9.6个月，中位OS为10.9个月。Kaplan-Meier生存分析结果显示，有脑转移患者的中位生存时间(14.0个月)短于无脑转移患者(19.0个月)，差异有统计学意义(P=0.017)；存在营养风险患者的中位生存时间(16.1个月)短于无营养风险患者(19.3个月)，差异有统计学意义(P=0.023)；无营养不良患者的中位生存时间(19.6个月)长于中重度营养不良患者(12.1个月)，差异有统计学意义(P=0.003)；T790M阳性和T790M阴性患者累积生存率比较，差异无统计学意义(P=0.830)(见图2～8)。

图1 肺癌患者总体生存曲线

图2 T790M突变对患者OS的影响

图3 脑转移对患者OS的影响

图4 脑转移对患者PFS的影响

图5 营养风险对患者OS的影响

图6 营养风险对患者PFS的影响

图7 营养不良对患者OS的影响

图8 营养不良对患者PFS的影响

2.3 治疗效果阿美替尼治疗2个月后， 91例患者中PD、PR和SD患者占比分别为7.7%、23.1%和69.2%。T790M阳性组和T790M阴性组疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 T790M突变患者治疗效果比较

2.4 预后影响因素分析运用Cox比例风险回归模型评估各因素对患者生存的影响(因变量死亡=1，存活或删失=0，自变量赋值情况见表3)。全因死亡单因素预测分析显示，有脑转移、有营养风险、营养不良是预后不良的高危因素(P<0.05)。经数据探索，结合专业意义，以单变量分析P<0.1为界将年龄≥70岁、合并心血管病和脑转移、有营养风险、营养不良纳入多因素分析，发现脑转移、中重度营养不良和年龄≥70岁是影响预后的独立危险因素(P<0.05)，见表4、5。

表3 自变量赋值

表4 全因死亡单因素预测分析

表5 全因死亡多因素预测分析

3 讨论

EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者应用一代或二代EGFR-TKI治疗与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，一代/二代EGFR-TKI可明显改善患者的病情，但治疗9～13个月后容易出现获得性耐药而导致疾病进展[7]。阿美替尼于2020年3月由陆舜教授领衔研究，是我国首个三代EGFR-TKI创新药，填补了国内自主研发三代EGFR-TKI的市场空白，开启国产创新型靶向药物治疗新时代。与价格昂贵的进口第三代EGFR-TKI药物奥西替尼相比[8]，我国自主研发的阿美替尼更为经济，既保证了疗效又提高了患者对药品的可及性，同时也拓展了患者选择靶向药物的空间。

2018年9月，营养不良诊断标准共识(global leadership initiative on malnutrition，GLIM)从表现类型和病因类型的角度对患者进行营养不良诊断，成为判断营养不良的最新标准[9-10]。本研究结果显示，以GLIM为诊断标准的中重度营养不良是影响阿美替尼治疗晚期NSCLC患者预后的独立危险因素。单因素分析显示存在营养风险的患者累积生存率更低。Bacha等[11]在其研究中指出，基于营养风险评分标准的中度至重度营养不良患者和轻度营养不良患者的OS分别为4.67和9.12个月。营养不良是身体机能和生命质量下降的独立决定因素。本研究虽未观察到基线营养风险评分与预后显著相关，但单因素分析依然显示无营养风险组患者的中位生存时间明显优于存在营养风险组，这与Trestini等[12]的研究结果一致。基线营养风险<3分与营养风险≥3分的NSCLC患者比较，PFS明显延长。营养不良常见于晚期NSCLC患者，且与预后不良相关，临床医生需要重视晚期肿瘤患者的营养状况，及时给予营养干预，以纠正或改善患者的营养不良状态。

脑转移是晚期NSCLC常见的肺外并发症，研究显示NSCLC患者在初诊时约10%已发生脑转移，治疗过程中30%～50%的患者会发生脑转移[13-14]。有证据表明，第二代和第三代EGFR-TKI制剂如阿法替尼和奥西替尼能有效通过血脑屏障，此类药物被视为伴有脑转移的EGFR突变阳性突变NSCLC患者的一线选择[15]，但并不意味着脑转移患者就有更好的临床结局。本研究结果显示，脑转移是阿美替尼治疗晚期NSCLC患者不良预后的独立危险因素，这与Lin等[16]的研究结果一致，其通过对94例EGFR突变的晚期NSCLC患者进行预后分析，发现脑转移和营养评分是晚期NSCLC患者总生存的独立预后因素，营养评分是PFS的独立预后因素。

年龄是包括肿瘤在内的多数慢病患者死亡的风险因素。戴玲等[17]的研究显示，对80例晚期NSCLC患者应用吉非替尼治疗6个月后，≥70岁肿瘤患者的中位PFS时间为27个月，明显长于<70岁的患者，与本研究结果相反，本研究观察到≥70岁患者的死亡风险是相对年轻患者的3.67倍，这可能与年老患者身体基础情况较差，合并心血管等基础疾病等有关。且戴玲等[17]的研究结果可能与其纳入的病例伴随基础疾病少，患者身体素质较好有关。高龄患者由于基础代谢率降低，肿瘤细胞新陈代谢速度慢，导致肿瘤进展缓慢，因而年龄也可能是其长期获益的预后因素之一。阿美替尼作为EGFR-TKI，主要用于EGFRT790M突变的局部晚期或转移性的NSCLC患者[18]。但本研究中，T790M突变阳性组和阴性组比较，无论是用药2个月后的效果评价，还是对OS的影响，两组间比较差异无统计学意义，这提示T790M突变可能不是晚期NSCLC患者选择阿美替尼的必要条件。

本研究为回顾性分析，病例数有限，今后应纳入更多的样本量，设计更优的方案对晚期NSCLC的阿美替尼靶向治疗效果及影响因素进行深入探讨，为提高疗效和延长患者生存期提供参考。