多发性骨髓瘤患者临床特点及总体生存情况的影响因素

仝佳音，刘静静，杨学文

(河南科技大学第一附属医院 血液内科，河南 洛阳 471000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种血液系统恶性肿瘤疾病，起病缓慢，早期无明显症状，但随病情进展会诱发贫血、高钙血症、肾功能不全等并发症，病死率较高[1]。目前，临床主要采用化疗及后续支持治疗抑制MM患者疾病进程，缓解患者临床症状并延长其生存结局。但因患者个体因素、化疗药物、环境因素等影响，部分患者接受化疗后无明显效果，并发症难以得到有效控制，预后差、病死率高[2]。因此，详细观察MM患者的临床特征，分析影响患者生存结局相关因素，并对此制定、开展针对性的干预措施对改善患者预后及生存结局十分必要。鉴于此，本研究旨在观察MM患者临床特征及总体生存情况，并分析影响MM患者生存结局影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准，选取2016年1月至2019年1月医院收治的100例MM患者为研究对象。100例患者中男62例，女38例；年龄47～82(63.70±5.29)岁；合并症高血压44例，糖尿病28例。患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：①MM符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[3]中的诊断标准，且经体格检查、影像学检查、血液检查、病理学检查证实；②接受骨髓涂片检查；③需在一般治疗的基础上接受规律性化疗；④患者情绪稳定，依从性良好，可配合本次研究。 (2)排除标准：①入院前接受过药物、手术等相关治疗；②MM复发；③伴风湿系统疾病、慢性结核感染等可引起反应性浆细胞增多症；④合并自身免疫性疾病、其他部位恶性肿瘤和重度营养不良。

1.3 方法

1.3.1临床特征 研究人员统计所有患者临床特征，包括年龄(≥60岁，<60岁)、性别(男、女)、并发症状[血钙升高(校正血清钙>2.75 mmol·L-1)、肾功能不全(血肌酐>177 μmol·L-1)、贫血(成年男性血红蛋白浓度<120 g·L-1、成年女性血红蛋白浓度<110 g·L-1)、骨痛]、疾病类型(IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型、不分泌型)、初诊时骨髓浆细胞百分比[参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南》将骨髓浆细胞百分比分成3类，<10%、10%～30%、>30%，骨髓浆细胞百分比采用瑞氏染色分析骨髓涂片获取)、疾病Durie和Salmon(D-S)分期(Ⅰ、Ⅱ期、Ⅲ期，Ⅰ期为血红蛋白>100 g·L-1，血清钙水平≤2.65 mmol·L-1，IgG<50 g·L-1，IgA<30 g·L-1，本周氏蛋白<4 g·24-1·h-1，骨骼检查显示骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤，肿瘤细胞数<0.6×1012m-2体表面积；Ⅲ期为血红蛋白<85 g·L-1，血清钙水平>2.65 mmol·L-1，IgG>50 g·L-1，IgA>30 g·L-1，本周氏蛋白<4 g·24-1·h-1，骨骼检查溶骨性病损>3处，肿瘤细胞数>1.2×1012m-2体表面积；Ⅱ期为不符合Ⅰ、Ⅲ期标准的患者，肿瘤细胞数0.6×1012～1.2×1012m-2体表面积，参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中相关内容]。

1.3.2MM患者生存结局评估及分组方法 所有患者均接受一般治疗、规范化初始诱导化疗方案(硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松化疗方案，4周为1个疗程，连续化疗3个疗程)治疗，后依据初始诱导化疗效果，进行后续巩固治疗及维持治疗，参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南》。所有患者均随访36个月，以患者病死或随访截止时间为观察终点，统计总体生存情况。将观察期间病死的患者纳入病死组，将观察期间存活的患者纳入存活组。

1.3.3基线资料收集方法 设计患者基线资料表，调查并记录研究所需资料，主要内容如下。(1)基线资料：年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、合并高血压、合并糖尿病、染色体13q14缺失、疾病D-S分期、伴粒细胞缺乏症。(2)实验室指标：血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)及血清尿酸(uric acid，UA)水平，患者入院时，采集空腹外周肘静脉血5 mL，以4 000 r·min-1速率(离心半径15.0 cm)离心10 min，取血清，采用循环酶法测定血清Hcy水平，试剂盒购自长春迪瑞医疗科技股份有限公司；采用尿酸酶-过氧化物酶偶联法测定血清UA水平，试剂盒购自深圳市锦瑞电子有限公司，所有操作均严格按照试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 MM患者临床特征分析100例MM患者中，老年患者居多，疾病类型以IgG型为主，骨髓浆细胞百分比多大于30%，D-S分期集中于Ⅱ期、Ⅲ期，并发症状较多，且以贫血为主。见表1。

表1 MM患者临床特征(n，%)

2.2 MM患者总体生存情况随访36个月内，100例MM患者生存时间为[23.40(5.80，36.00)]个月，病死42例(42.00%)，存活58例(58.00%)。生存曲线见图1。

图1 MM患者总生存情况的Kaplan-Meier法曲线

2.3 基线资料比较病死组患者疾病D-S分期、伴粒细胞缺乏症、血清Hcy、UA水平与存活组患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者基线资料比较

2.4 MM患者生存结局的影响因素的回归分析将初步基线资料比较差异有统计学意义的疾病D-S分期、伴粒细胞缺乏症、血清Hcy、UA水平作为自变量并赋值说明，以MM患者生存情况作为因变量(病死=1，存活=0)。经Cox回归分析，结果显示疾病D-S分期Ⅲ期、伴粒细胞缺乏症、血清Hcy、UA水平高是MM患者不良生存结局的危险因素(HR>1，P<0.05)。见表3、4。

表3 自变量赋值情况

表4 MM患者不良生存结局的影响因素Cox回归分析结果

3 讨论

MM病因尚未明确，且预后差异较大。因此，有必要详细观察MM患者的临床特征为之后治疗措施的针对性实施提供依据。本研究分析100例MM患者的临床特征，结果显示MM患者好发于老年人群，这与老年人群免疫力低下关系密切。患者并发症状以贫血为主，其原因主要是骨髓瘤稀薄的浸润会导致骨髓基质受损，破坏造血微环境，影响血细胞的生成从而阻碍骨髓正常造血，引起贫血。本研究中MM患者骨髓浆细胞百分比多>30%，D-S分期集中于Ⅱ期、Ⅲ期，分析原因在于，MM肿瘤病灶多发于骨髓浆细胞，其发病隐匿，初期症状不显，易被患者忽视，此时骨髓浆细胞百分比较低，D-S分期多为Ⅰ期，随着MM进展，浆细胞恶性增生速率及骨髓浆细胞百分比会逐渐增大，当患者出现明显症状方至医院检查，此时骨髓浆细胞百分比多处于较高的水平，D-S分期集中于Ⅱ期、Ⅲ期[4]。此外，本研究还发现MM疾病类型以IgG型为主，故临床应注重对IgG型MM进行深层次的研究，从免疫学角度探究其作用机制，为研制更有效的治疗药物提供理论基础。

目前，化疗虽可有效灭杀MM患者肿瘤组织，降低其病死率，但部分MM患者病程长，化疗效果有限，加之化疗药物在抗肿瘤的同时会伴随一定的毒副反应，削减其化疗效果，导致MM病情难以得到很好缓解，患者化疗后短期内仍出现不良生存结局[5]。本研究中，100例MM患者观察期间病死42例(42.00%)，可见MM患者存在一定的病死风险。因此，分析MM患者总体生存情况的因素，并采取对应的处理措施，对改善患者预后及生存结局十分有利。本研经Cox回归分析，结果显示疾病D-S分期Ⅲ期、伴粒细胞缺乏症、血清Hcy、UA水平高是MM患者不良生存结局的危险因素。逐个分析原因如下。(1)疾病D-S分期Ⅲ期的患者病情严重程度较Ⅰ/Ⅱ期患者更重，溶骨性损害处多，导致患者多伴有持续性剧烈疼痛，进而导致自然杀伤细胞活性低，难以有效灭杀肿瘤细胞；且Ⅲ期患者普遍免疫力低下，对化疗药物的耐受性差，治疗期间更易遭受多种病菌的感染，且难以控制并发症情况，最终导致患者病死风险增大[6]。由此，建议医生强化患者疾病健康知识教育，督促患者积极接受治疗，患者应注重自身病情，提前至医院就诊以免错过最佳治疗时间。(2)MM患者伴粒细胞缺乏症提示患者外周血循环和免疫系统功能严重受损，外界多种病菌容易异常增殖并移位于机体重要器官，从而继发肺部感染、败血症、脓毒血症等，增大患者病死率[7]。由此，建议医护人员对伴粒细胞缺乏症的MM患者预防性使用抗菌药物，并辅以重组人粒细胞集落刺激因子药物治疗。(3)MM患者血清Hcy水平过高会干扰DNA正常甲基化，刺激原癌基因表达，促进肿瘤细胞增殖；同时可促进硫内酯的形成，引起机体代谢紊乱，造成系膜细胞过度增生，损害肾小球电荷屏障及机械屏障损，导致患者在治疗期间易并发急性肾衰竭，最终增大患者病死风险[8-9]。建议医护人员切监测MM患者血清Hcy水平，并给予一定叶酸控制Hcy水平，减小机体肾损伤程度，降低患者预后不良风险。(4)MM患者血清UA水平高会产生较强的促氧化效应，可为肿瘤细胞提供高活性氧及微炎症环境，后通过激活癌基因c-Myc和血小板衍生生长因子A的方式使血管平滑肌细胞的增殖及血管新生，为肿瘤细胞提供充足的养分与营养物质，从而提高肿瘤细胞增殖及浸润速率，导致疾病进展加剧，严重损害患者免疫功能，降低化疗效果，最终造成患者继发感染风险增大、并发症无法得到有效控制，故患者病死率较高[10]。由此，建议医护人员应密切监测MM患者血清UA水平，并应用肾功能保护剂减轻机体肾损伤程度，降低血清UA水平；且患者应避免过量摄入高嘌呤食物，平时适当多饮水，并保持清淡饮食。

综上所述，MM好发于老年人群，患者疾病类型以IgG型为主，骨髓浆细胞百分比多大于30%，D-S分期集中于Ⅱ期、Ⅲ期，并发症状较多，且以贫血为主。MM患者存在一定的病死风险，且其影响因素可能为疾病D-S分期Ⅲ期、伴粒细胞缺乏症、血清Hcy、UA水平高，临床应针对上述因素积极采取对应干预措施，以改善MM患者预后。