瑞舒伐他汀10mg联合依折麦布对2型糖尿病患者的高脂血症治疗效果的Meta分析

刘军红，任梦晓，王洪刚，孙希彩

（潍坊市人民医院，山东 潍坊 261042）

0 引言

2型糖尿病发病率高，预测2030年可达5.78亿[1]，可有微血管、心脑血管等病理性变化，严重影响日常生活，多伴有血脂异常[2]，血脂代谢异常又可增加心脑血管病患的风险，使全因死亡增加[3]，研究发现胰岛素水平及活性下降影响脂蛋白酶的活性，引起血浆胆固醇升高，而2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高血糖可引起胆固醇的异常升高[4-5]，糖尿病患者的胆固醇脂转移蛋白活性会有所增强，同时甘油三酯的活性也受到影响，所以患有糖尿病时总胆固醇、甘油三酯水平均升高，而高密度脂蛋白被水解可降低高密度脂蛋白胆固醇[6]。瑞舒伐他汀是调脂类药物，通过抑制胆固醇的合成和肝脏内的HMG-CoA还原酶，降低脂蛋白和血浆胆固醇，临床观察很多患者单用他汀类药物治疗效果不理想[7]，而加大药物应用剂量后，一定程度上能够控制血脂水平，也大大增加了药物的不良反应[8]，依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，主要抑制肠道胆固醇吸收而降低血脂水平，联用其他降脂类药物可通过不同作用机制协同互补增效[9]。目前关于依折麦布及瑞舒伐他汀10mg联用治疗糖尿病合并高脂血症的文献较多，但大都是小样本研究，本文选取瑞舒伐他汀10mg与依折麦布联合治疗2型糖尿病合并高脂血症的随机对照研究，对于其降血脂疗效进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准

依折麦布（10mg/qd）联合瑞舒伐他汀（10mg/qd）对血脂影响数据（TG、TC、LDL-C、HDL-C）的随机对照试验，且对照组为瑞舒伐他汀（10mg/qd）。观察时间12周。

1.1.2 排除标准

非随机对照研究；重复发表或文献资料不完整；研究观察时间不一致；对照组非瑞舒伐他汀10mg/qd，实验组非依折麦布（10mg/qd）联合瑞舒伐他汀（10mg/qd），结局指标不一致，样本量小于40例。

1.2 检索策略

检索数据库有 Pubmed、EMbase、Sinomed、CNKI、CBM、万方数据库、维普数据库，检索时间截至2021年 12月 31 日。检索语言包括中文及英文，检索词包括: 英文检索词为“Rosuvastatin、 Ezetimibe、Diabetes、Crestor、ZD4522”，中文检索词为“瑞舒伐他汀、依折麦布、2型糖尿病”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名作者独立阅读文献，按入选标准纳入试验。若有意见不一致之处，则通过协商解决或咨询第三位评价者。收集纳入研究名称/第一作者、年份、研究类型、试验的样本量、男女比例、年龄、血脂达标标准及血脂的变化值等。

1.4 质量评估

所纳入文献采取 Cochrane偏倚风险评价工具进行质量评估，进行6个指标的质量评估：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。在统计过程中，对质量评估进行分类：5条及以上的为低度偏倚风险；3~4条的为中度偏倚风险；3条以下的为高度偏倚风险。

1.5 统计学处理

采用Revam5.3软件进行Meta分析。采用χ2检验进异质性检验，检验水准α＝0.1；I2<25%表明研究结果间有轻度异质性，I2>50%表明存在高度异质性，介于二者之间则为中等度异质性。异质性小可选择固定效应模型，异质性强时采用随机效应模型进行分析，明显的临床异质性用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或行描述性分析。连续性变量采用均数差（SMD）及其对应的95%可信区间(CI)表示，绘制“森林图”评价瑞舒伐他汀联合依折麦布治疗2型糖尿病合并高脂血症效果，P＜0.05表示差异具有统计学意义，用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

最初检索出相关文献 393篇，最终有11 篇文献[10-20]纳入此研究，文献检索流程图见图1。

2.2 纳入研究基本特征

共纳入研究对象861例，其中瑞舒伐他汀（10mg/qd）组428例，依折麦布（10mg/qd）联合瑞舒伐他汀（10mg/qd）组433例，观察时间均为12周。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.3 纳入研究的质量评价

纳入研究11篇文献均为随机对照研究，纳入研究偏倚风险见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 异质性检验

本次研究纳入的11篇文献，经过异质性检验，I2分别为98%（TG）、95%（TC）、92%（LDL-C）、94%（HDL-C），均>50%，且Q检验的P＜0.1，提示本次研究选择的文献之间存在较强的异质性，故选择随机效应进行Meta分析，也可以继续考察异质性的原因。基于本次研究的数据情况，高度怀疑异质性的来源为入选病例的初始血脂水平及血脂达标标准存在差异。

2.4.2 敏感性分析

对本次的11篇文献进行敏感性分析，无任何一篇文献对本次Meta分析的结果造成很大的干扰，意味着本次研究具有较好的稳定性。

2.4.3 随机效应的Meta分析

11个研究汇总后TG的MD值为-0.78，95%置信区间为-1.04~-0.41，且差异具有统计学意义，z=4.18P=0.0001<0.05，提示依折麦布联合瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并高脂血症降低TG的效果优于单用瑞舒伐他汀，见森林图（图3）。汇总后 TC的MD值为-1.48，95%置信区间为-1.96~-1.00，且差异具有统计学意义，z=6.09P=0.00001<0.05，提示依折麦布联合瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并高脂血症降低TC的效果优于单用瑞舒伐他汀，见森林图（图4）。汇总后LDL-C的MD值为-0.94，95%置信区间为-1.13~-0.76，且差异具有统计学意义，z=9.80P=0.00001<0.05，提示依折麦布联合瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并高脂血症降低LDL-C的效果优于单用瑞舒伐他汀，见森林图（图5）。汇总后HDL-C的MD值为0.09，95%置信区间为0.07~0.11，且差异具有统计学意义，z=9.30P=0.00001<0.05，提示依折麦布联合瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并高脂血症提高HDL-C的效果优于单用瑞舒伐他汀，具体情况见森林图（图6）。

2.4.4 偏倚检验

通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚。本次研究的漏斗图如下(图7)。

从上图可以清晰看到，本研究的漏斗图基本对称，因此可以判断本次研究的文献不存在发表偏倚。

2.4.5 结论

与单独应用瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀联合依折麦布能显著降低TG、TC及LDL-C水平，并提高HDL-C水平，在治疗2型糖尿病患者的高脂血症方面效果更佳。

3 讨论

研究表明，LDL-C水平降至更低后，临床获益更大,对预防动脉硬化相关性疾病有重要意义[21-23]。HDL-C升高对预防动脉粥样硬化亦有十分重要的意义[24]，尤其对2型糖尿病患者[25]。本Meta分析表明，瑞舒伐他汀10mg qd联合依折麦布10mg qd治疗12周较单用瑞舒伐他汀10mg qd可使2型糖尿病患者的高脂血症患者的血浆TG、TC、LDL下降的更明显，并使HDL-C升高。提示联合治疗对TG、TC、LDL水平的影响与Bays[26]的研究一致，Bays的多中心、6周、随机、双盲、平行组临床试验评估了依折麦布（10mg）与瑞舒伐他汀从5到10mg或从10到20mg递增的安全性和有效性，研究人群包括440名中危/高危冠心病，在稳定的瑞舒伐他汀中加入5mg或10mg依折麦布，可使低密度脂蛋白胆固醇降低21%，将瑞舒伐他汀加倍至10mg或20mg可降低LDL胆固醇5.7%，依折麦布联合瑞舒伐他汀5mg比瑞舒伐他汀10mg更能降低低密度脂蛋白胆固醇，依折麦布联合瑞舒伐他汀10mg比瑞舒伐他汀20mg更能降低低密度脂蛋白胆固醇，因目前文献对瑞舒伐他汀5mg研究较少，故未纳入本次的Meta分析，但对于升高LDL-C水平与Ballantyne等[27]的研究结果不一致，也与彦平等[28]的Meta结果中的HDL-C结果相矛盾，降脂药物对HDL的作用存在争议，机制尚不清楚，可能与其对氧磷酶和高密度脂蛋白胆固醇芳基酯酶活性的提高有关[29]，可收集更多病例进一步认证。大数据分析表明血脂不达标、心脑血管疾病高风险及对他汀类耐药的患者，他汀类药物与依折麦布联用可以降低他汀类药物加量而导致的转氨酶升高、肌酶升高、肌肉疼痛等不良事件，且可弥补他汀类药物加量而降脂疗效不佳的局限性[30]，能够为临床治疗提供依据，对于糖尿病合并高脂血脂，如单用他汀类药物血脂控制不达标，可优先考虑联用依折麦布，而不是单纯增加他汀药物的剂量。

本研究纳入的样本量偏少，各研究纳入的血脂水平及达标标准均不一致，所纳入研究之间存在较强的异质性，结论的客观性也有一定的偏倚，且纳入文献仅选择瑞舒伐他汀10mg qd联合依折麦布10mg qd或单用瑞舒伐他汀10mg qd治疗12周，去掉了其他药物用量及观察时间不一致的文献，可能造成结果的偏倚。该Meta分析提示，瑞舒伐他汀10mg联合依折麦布在治疗2型糖尿病患者的高脂血症方面明显优于单独应用瑞舒伐他汀10mg，能显著降低TG、TC、LDL-C水平并提高HDL-C水平，对联合治疗的安全性及长期的临床获益仍需要更多多中心、高质量、大样本的长期临床随访观察及验证。