中药方剂治疗术后复发性脑膜瘤验案及文献分析

汪章平

（上海市浦东新区南华医院，上海 201399）

脑膜瘤为神经系统较为常见的一类良性肿瘤，与脑组织边界清楚，起源于蛛网膜帽状细胞，占颅内肿瘤发病率的13%～26%[1]。目前，根治颅内脑膜瘤方法首选手术切除，但对于脑干区域的巨大脑膜瘤，其位置深，实际手术操作中常因肿瘤包裹浸润周边的血管和神经，或因肿瘤侵蚀颅骨，导致手术难度增大肿块切除有限而不能根治，即使完全切除仍有部分患者复发[2]。脑膜瘤复发后再行手术以彻底清除残余病灶的成功率降低，复发者肿瘤恶变可能性更高，远期预后不良。中医药在肿瘤的治疗中具有一定优势，可明显缓解患者临床症状，减少术后复发，控制肿瘤进展，提高患者生活质量。笔者收治术后复发性脑膜瘤1例，经中西医结合治疗后瘤体增长控制明显，疗效显著。

1 病例资料

患者，男性，47岁，因“脑膜瘤术后1年余，复发5个月”于2019年10月12日首诊入院。患者2018年1月因视物成双，步态不稳，完善头颅MRI提示岩锥区占位，大小约1.7 cm×2.8 cm，考虑肿瘤性病变。2018年2月于北京友谊医院行颅底肿瘤切除术，术后病理提示脑膜瘤。2019年5月患者出现头痛、呕吐不适，复查颅脑磁共振成像（MRI）明确脑膜瘤复发，先后于北京天坛医院再行经鼻腔脑膜瘤切除术、脑室分流术。后于外院两次复查均提示脑膜瘤缓慢进展。2019年10月12日患者出现明显头痛，影响睡眠，伴头晕，右侧耳鸣及听力明显下降，双下肢酸软无力及步态不稳，咽干口渴等，为进一步诊治入住我科。刻下症:头痛明显，眠差，头晕，右侧耳鸣，听力差，双下肢酸软无力，步态不稳，咽干口渴，舌质淡暗，少苔，脉沉细无力。既往史:无慢性系统性疾病史，有颅底肿瘤切除术史、经鼻腔脑膜瘤切除术史、脑室分流术史。体格检查:生命体征平稳，神志清楚，精神欠佳，对答切题，颈软，无抵抗，未触及浅表淋巴结肿大，心、肺、腹查体未见明显阳性体征，额纹对称，双侧瞳孔直径2.0 mm，对光反射灵敏，左侧鼻唇沟稍变浅，口角不偏，伸舌居中，两侧肢体肌力下降为Ⅳ级，生理反射正常，病理反射未引出。

2019年10月13日辅助检查示:血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质、肿瘤标志物均未见明显异常。2019年10月13日行MRI平扫＋增强:右颞部呈术后改变，右侧颅底部不规则占位，考虑肿瘤残留、复发，手术区偏右侧区枕骨斜坡及基底部、右侧岩锥骨质破坏，相应区见不规则混杂等T1长T2信号软组织肿块影，边界较清，大小约2.5 cm×4.1 cm×4.5 cm；增强扫描病灶见明显不均匀强化，右颞叶内侧及脑桥偏上部右腹侧受压，脑实质未见明显水肿（扫描题目右侧二维码查看图1）。西医诊断:脑膜瘤二次术后。中医诊断:脑瘤病。辨证为肝肾阴虚，痰瘀互结，阻塞清窍。西医治疗:入院后给予甘油果糖氯化钠注射液脱水降颅压，给予银杏达莫注射液改善脑循环，给予泮托拉唑护胃及预防应激性消化道溃疡。中医治以补益肝肾、息风涤痰祛瘀、通络开窍为法。基础方:山慈菇200 g，醋鳖甲50 g，鸦胆子7 g，薏苡仁80 g，焦神曲50 g，醋莪术40 g，钩藤40 g，海马30 g，核桃仁100 g。上方诸药打粉后过100目筛备用。每次9 g，每日2次，冲服。另配合中药汤剂:茯苓20 g，麸炒白术15 g，女贞子15 g，黄芪20 g，枸杞子15 g，当归12 g，川芎10 g，熟地黄10 g，酒萸肉15 g，藁本10 g，全蝎5 g，清半夏10 g，僵蚕15 g，夏枯草12 g，胆南星10 g，地龙10 g，蜈蚣3条，天麻10 g，炙甘草5 g。水煎，每日1剂，分早晚2次服用。上方均服用14 d，停7 d，周期服用。

2020年1月7日二诊:患者右侧耳鸣，听力稍有下降，无头晕头痛，无面瘫，舌质偏淡，苔薄白略干，脉沉细。2020年1月9日复查MRI平扫＋增强:手术区偏右侧桥脑角区见一软组织占位性病灶，大小约2.5 cm×4.0 cm×4.4 cm，磁共振T1加权像（T1WI）呈低信号影，磁共振T2加权像（T2WI）呈高信号影，增强后见不均匀强化，临近枕骨斜坡及基底部、右侧岩锥骨质破坏，与2019年10月13日的MRI检查结果比较，差异不大（扫描题目右侧二维码查看图2）。患者肿瘤病灶控制稳定，中药基础方粉剂冲服不变，中药汤剂口服以滋补肝肾为主。汤剂处方:茯苓20 g，麸炒白术15 g，枸杞子15 g，当归15 g，熟地黄10 g，酒萸肉15 g，全蝎5 g，女贞子15 g，清半夏10 g，夏枯草12 g，黄芪20 g，胆南星10 g，地龙10 g，蜈蚣3条，白芍15 g，桑寄生15 g，醋龟甲15 g（先煎），川牛膝12 g，川芎10 g，炙甘草6 g。水煎，每日1剂，分早晚服用。上方服用14 d，停7 d，周期服用。服药期间避免辛辣刺激饮食。

2020年5月10日复诊:患者上述诸症皆除。2020年5月11日复查颅脑MRI平扫＋增强:右颞部呈术后改变，手术区偏右侧区枕骨斜坡及基底部、右侧岩锥骨质破坏，相应区见不规则软组织肿块影，呈混杂等T1长T2信号影，边界较清，大小约2.7 cm×2.8 cm×2.9 cm，增强扫描病灶见明显均匀强化，脑实质未见水肿，与2020年1月9日的MRI比较，肿块明显缩小（扫描题目右侧二维码查看图3）。患者肿瘤病灶明显缩小，中医基础方及汤剂方均续二诊方，维持治疗，定期复诊。2020年10月23日电话随访:患者诉无特殊不适，嘱其维持中药口服治疗。

2 脑膜瘤研究进展

2.1 西医研究现状 脑膜瘤好发年龄为70～80岁，以女性多见，良性多见，而非典型性及恶性脑膜瘤多见于男性[3-4]。脑膜瘤一般情况下生长缓慢，早期肿瘤体积较小，多无临床表现，难以引起患者足够重视，而一旦肿瘤体积明显增大时，发病多以头痛为首见，瘤体病灶在不同位置可有不同的临床症状，一般可出现视力、视野障碍，或嗅觉、听觉障碍，或肢体肌力下降等表现。恶性脑膜瘤中可出现大面积骨质破坏及瘤体边缘大片水肿带，良性脑膜瘤也可侵犯硬脑膜及颅骨，良性脑膜瘤虽生长缓慢，但同样具有一定的复发率及死亡率[5]。良性脑膜瘤全切术后复发率在9%～32%，且随访时间越长，复发率越高[6]。研究提示低复发性脑膜瘤5年生存率为90%，而高复发性脑膜瘤则为57%[7]。有研究对21例经保守治疗的岩斜脑膜瘤患者观察4～10年，发现76%的患者出现肿瘤生长，而其中63%的患者因肿瘤进展出现一系列神经功能症状，总体而言肿瘤越小，进展速度则越快[8]。

脑膜瘤的发病及术后复发与多种因素密切相关，除性别、瘤体位置、WHO肿瘤分级之外，还有细胞增殖的相关抗原Ki-67增殖指数、磷酸化组蛋白H3（PHH3）、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、p53的表达、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、DMD基因失活等。脑膜瘤女性患者多见，可能跟孕激素受体（PR）与细胞凋亡密切相关，脑膜瘤恶性程度越高，脑膜瘤组织中表达PR水平越低[4，9]。研究表明，PR低表达者的复发危险性大，非典型及间变型脑膜瘤多见于男性，或许与男性更高的脑膜瘤增殖指数有关[10]。黄体酮受体在脑膜瘤中有较高表达，使用孕激素拮抗剂米非司酮可在一定程度上抑制脑膜瘤的生长，延长患者生存期[11]。在颅内不同区域脑膜瘤中，岩斜区脑膜瘤的复发率也较高[8]，主要与肿瘤生长位置特殊密切相关，肿瘤根治性切除较困难。

WHO肿瘤分级主要将脑膜瘤分为Ⅰ级（良性）、Ⅱ级（非典型性）、Ⅲ级（恶性），常见的良性脑膜瘤分型包括移行型、纤维型和脑膜型，内皮型脑膜瘤相较纤维型复发率更高[12]。研究显示，Ki-67≥8%的 WHO肿瘤分级Ⅱ级脑膜瘤患者，术后复发率高；Ki-67与病理分级有关，可作为判断脑膜瘤恶性度、预测复发的重要指标[13-14]。此外，PH H3也是脑膜瘤的一项重要评估指标。PH H3抗体可在一定程度上区分有丝分裂及细胞凋亡，使用PPH3抗体检测能更准确地反映核分裂计数[15]。β-连环蛋白（β-catenin）与瘤周脑水肿有关。β-catenin蛋白表达程度与脑膜瘤级数呈负相关[16]。瘤周水肿是脑膜瘤术后常见的并发症，VEGF是促进肿瘤新生血管形成、导致水肿发生的主要因素，与脑膜瘤组织血管新生、瘤周水肿相关，VEGF阳性表达越高，微血管密度生成越多，加重瘤周水肿，预后越差[17]，故VEGF可作为评估肿瘤对脑组织侵袭和肿瘤复发的指标。脑膜瘤病理级别越高，对骨质的侵袭性越大，VEGF的表达也越高，对于复发性和侵袭性肿瘤，VEGF途径抑制剂具有潜在活性[18]。

基质金属蛋白酶-9（MMP-9）可以在间变性及恶性脑膜瘤中高表达，且与脑膜瘤的恶性程度及侵袭性密切相关[19]。有报道指出，p53蛋白免疫反应性在良性脑膜瘤复发患者中的阳性率为80%，而非复发患者阳性率仅为15%，提示p53对于预测良性脑膜瘤的复发性具有重要意义[20]。DMD基因的失活及TERT启动子突变可以作为预测脑膜瘤预后不良特征[21]。NF2基因即人类22号染色体长臂上的神经纤维瘤病蛋白2基因，是一种肿瘤抑制基因。NF2基因突变是导致神经鞘瘤和脑膜瘤发生的重要因素之一，可引起细胞生长失控而导致肿瘤发生，NF2相关脑膜瘤存在一定的家族聚集现象[22]。

脑膜瘤的治疗手段以手术切除为首选，大部分患者在肿瘤全切除术后可治愈，但对于特殊位置的脑膜瘤，如岩斜区脑膜瘤，肿瘤体积越大，脑干受挤压程度重，手术完全切除困难。一般而言，复发性脑膜瘤的肿瘤细胞相对更活跃，瘤体生长速度更快，具有更明显的恶变倾向[23]。放射治疗是脑膜瘤术后的一种重要治疗方式，可以抑制肿瘤细胞的增殖和生长。另外，伽马刀治疗脑膜瘤也被广泛认为安全有效，采用显微外科手术联合立体定向放射伽马刀可有效处理岩斜区脑膜瘤及其残余部分[24]。替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、阿霉素、米非司酮、生长抑素类似物、环磷酰胺、伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、PD-1抑制剂等药物对于脑膜瘤的治疗效果有限[25]。

2.2 中医研究现状 脑膜瘤可归于中医“脑瘤”范畴。《灵枢·百病始生》言:“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积成也。”《灵枢·海论》言:“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”脑瘤的主要发病病机为风、痰、毒、瘀、虚，以肝肾亏损为本，痰浊阻窍，毒瘀互结为标。历代医家对脑瘤病因病机的辨证及治疗各有见解。李佩文认为，脑瘤病机多为痰湿之邪结聚于脑，脑部痰、瘀、毒邪相互阻滞凝结所致，瘀阻日久成毒，瘀毒与正气相搏而生内热，化热动风，暗耗阴液，终致肝肾不足，毒邪上攻于脑而发为颅内肿瘤[26]。王禹堂教授认为，虚、痰、毒、瘀是脑瘤的主要病机，脑络虚损为最终病机状态，辨证施治需以攻毒扶正、涤痰化瘀为纲，兼顾标本，以使患者阴阳、气血、脏腑平衡[27]。岳姣姣等[28]采用解毒活血汤治疗脑膜瘤患者58例，结果显示该法可改善患者临床症状及神经功能缺损程度。灯盏花素可改善脑膜瘤切除患者术后认知功能及睡眠质量，降低患者血清白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平[29]。采用中药口服联合针灸治疗脑膜瘤术后患者，能明显促进患者神经功能的恢复[30]。健脑化瘤汤联合化疗治疗脑部恶性肿瘤临床疗效确切，可明显改善患者临床症状，提高其生存质量，减少其呕吐及骨髓抑制等不良反应[31]。杨森等[32]应用眼针疗法及综合康复训练对岩骨斜坡脑膜瘤术后遗留并发症的患者进行康复治疗，收效显著。

3 小结

本案患者为岩锥区脑膜瘤，经两次手术切除病灶后，病情得到短暂控制，但术后短期内复发，生活质量欠佳。笔者综合四诊，辨为肝肾阴虚、痰瘀互结证。痰浊阻塞清窍，与瘀血互相搏结而成癌瘤，瘤块积于颅脑，阻碍脑络，清窍失养而致头痛明显；肝肾不足，阴虚津亏，故见耳鸣、听力下降、下肢酸软、咽干口渴；患者耳鸣耳聋、下肢无力、咽干，结合舌、脉象可辨为肝肾阴虚，肾虚髓空，风夹痰上扰清窍，故见眩晕等。治痰不离益气健脾，脑瘤中的痰为顽痰，部分中草药可透过血脑屏障进入脑细胞直捣病灶，特别是虫类药物如全蝎、僵蚕、地龙等，可搜风通络，解毒化痰。本案基础方中，山慈菇、鸦胆子清热解毒，化痰散结；莪术活血化瘀；核桃仁、海马调补肾脏，海马兼有活血化瘀散结之功；脾为生痰之源，加用薏苡仁、神曲健脾和胃渗湿，此乃运脾之法；鳖甲滋补肝肾之阴；患者咽干口渴、少苔，加钩藤清热平肝息风。整体治疗以涤痰息风、祛毒化瘀、补益肝肾为原则，在此基础上再随证灵活加减。中药汤剂方中，半夏、夏枯草、胆南星清热解毒，化痰散结；地龙、全蝎、蜈蚣、僵蚕祛瘀通络，化痰开窍；白术、茯苓健脾益气，利湿消肿；天麻、藁本、川芎祛风止痛，行气活血；黄芪、当归补气养阴，养血行血；女贞子、枸杞子、熟地黄、酒萸肉滋补肝肾，阴阳双补；甘草调和诸药。诸药合用，化痰祛瘀通络，调补肝肾，标本兼治。后患者复诊诸症稍减，可知药已然中的，在初诊方基础上去藁本、僵蚕、天麻，减祛风止痛之力；加白芍、醋龟甲敛阴养血，桑寄生、川牛膝滋补肝肾，继续巩固治疗。三诊维持二诊治疗后，患者临床症状得以明显缓解，瘤体缩小，提示中医药治疗脑瘤术后复发疗效明显。总体而言，脑膜瘤治疗周期长，术后短期复发者需坚持不间断治疗。总之，中医药在防止脑膜瘤术后复发、控制肿瘤进展及改善患者生活质量方面疗效明显。