静脉血栓抗凝治疗药物安全性的研究进展

黄韵璇 王 颖 沈梦媛

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)与肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的总称[1]。在我国下肢深静脉血栓形成(deep vein throm-bosis of lower extremity，LEDVT)的患病率约为30/100000，当人口老龄化更加严重时下肢深静脉血栓形成患病率可能更高[2]。深静脉血栓及肺栓塞都会危及生命，据统计确诊DVT后1个月内病死率约6%，肺栓塞病死率更是高达10%[3]，治疗及后续护理将消耗大量的时间与金钱。2017年发布的《深静脉血栓形成的诊断与治疗指南(第3版)》中，DVT的早期治疗包括抗凝、溶栓治疗、手术取栓、压力治疗等方案[4]。

抗凝是深静脉血栓形成的基础治疗，降低肺栓塞和DVT复发率是安全有效的[3]。目前抗凝治疗主要包括使用维生素K拮抗剂(如华法林)、普通肝素、低分子肝素及直接Ⅹa因子抑制剂(如新型口服抗凝药利伐沙班)等药物。这几种抗凝治疗主要有单药使用和联合用药等给药方式。2020年10月，美国血液病学会(ASH)更新发布了《静脉血栓栓塞的管理指南之深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗》的相关内容。韩丽珠[5]等对这篇指南进行了解读：ASH指南将静脉血栓栓塞症患者的治疗管理分为3个阶段：初始管理阶段推荐使用直接口服抗凝药；对于大多数近端DVT患者推荐单独抗凝，但对于肺栓塞和血流动力学紊乱的患者，建议先进行溶栓再抗凝。初级治疗阶段推荐采用短程抗凝(3～6个月)。在完成初级治疗后，对于短暂性静脉血栓栓塞症患者停止抗凝；对于慢性危险因素和不明原因静脉血栓栓塞症患者建议进行二级预防，药物建议使用抗凝药而不推荐阿司匹林，使用维生素K拮抗剂的患者建议将INR控制在2.0～3.0，使用直接口服抗凝药的患者可使用标准剂量或较低剂量。若维生素K拮抗剂治疗期间出现静脉血栓栓塞症复发事件，推荐使用低分子肝素进行治疗。对于静脉血栓栓塞症合并心血管疾病的患者，建议在抗凝期间暂停阿司匹林的治疗。

目前随着抗凝治疗的发展，伴随着抗凝治疗也出现了多方面的问题，包括出血、血栓复发等不良事件，严重时可能出现死亡。有数据提示，在治疗早期重叠使用两种抗凝药物，无论是低分子肝素还是普通肝素与维生素K拮抗剂，都会增加出血风险[6]。因此在抗凝药物使用的过程中，由于抗凝药物的种类、剂量不同，是否联合用药，出现的不良事件也不同。本文就抗凝治疗新指南中常用药物的不良事件的研究和药物之间的对比进行阐述。

1.肝素

1.1 肝素使用频次与联合用药 在低分子肝素或者普通肝素治疗静脉血栓的安全性方面，Trujillo-Santos[7]等人对使用不同频次依诺肝素在初期治疗急性静脉血栓栓塞的对比中发现，在倾向评分匹配回顾性研究中，静脉血栓栓塞患者接受每日1次依诺肝素作为初始治疗的大出血率明显低于每日2次依诺肝素的患者，死亡率也较低。他们的研究同时也证明了对照临床试验的荟萃分析结果，每日2次低分子肝素与每日1次低分子肝素相比，静脉血栓栓塞的复发率无明显降低、大出血的发生率无显著降低。van Rein N[8]等人的研究中表明，在抗凝门诊接受低分子肝素和维生素K拮抗剂治疗的急性静脉血栓患者在治疗过程中发生重大出血并发症的绝对风险较低，约为2.5/1000例。维生素K拮抗剂和低分子肝素短期联合治疗对这些患者是相对安全的，但大出血发生率较高(7.3～16.7/100人年)，提示维生素K拮抗剂和低分子肝素联合应用的时间应尽可能短。

1.2 使用肝素发生出血事件与血栓负荷 有的学者认为低分子肝素或普通肝素在治疗深静脉血栓或肺栓塞时，血栓的负荷量对异常出血也有影响。Wang C[9]等人假设：当接受无监控、未调整的抗凝药物(如低分子肝素)的肺栓塞患者，如果他们的血栓负荷较小，与血栓负荷较大的患者相比出血风险更高，但接受普通肝素治疗的相似肺栓塞患者不会表现出这种差异，无论血栓负荷大小。在这项研究中发现患者出血风险的增加与降低低分子肝素的基线血栓负荷显著相关，但与普通肝素治疗无关。研究结果证实了研究者的前瞻性假设，表明在目前批准和推荐的低分子肝素剂量下，治疗开始时的血栓负荷大小以及肾功能损害和类似因素的评估可能值得考虑作为易受伤害患者出血的风险因素。对于有高出血风险的肺栓塞患者，如果血栓负荷较小，普通肝素可能更安全。

使用肝素治疗也有其他缺点。注射肝素通常每天2次，不仅引起患者的不适和厌恶，而且无论在医院或门诊环境中进行都很不方便，并给保健专业人员造成相当大的时间负担，使家庭或护理人员失去生产力[10]。口服抗凝药在这个方面做了一些弥补。

2.维生素K拮抗剂

2.1 华法林概况 维生素K拮抗剂广泛用于预防心房颤动引起的脑卒中、治疗和二级预防静脉血栓栓塞、预防人工心脏瓣膜患者的瓣膜血栓栓塞、急性心肌梗死[11]。据报道，在静脉血栓栓塞症的治疗和二级预防期间，与维生素K拮抗剂治疗相关的大出血年风险为1.2%～12%[12]。口服抗凝治疗每年有1%～3%的患者发生大出血的风险[11]。

使用华法林抗凝时需关注INR值，当INR高于4.5时，出血的风险会急剧增加，即使是INRs升高的短暂发作也会对患者造成显著的出血风险[13]。有研究表明，以下任何一种或多种情况都可能导致INR波动：INR检测的不准确性，维生素K摄入量的变化，维生素K或维生素K拮抗剂吸收的变化，维生素K代谢的变化，维生素K依赖的凝血因子合成或代谢的变化，伴随药物使用的其他影响，患者不配合[14]。这些因素导致维生素K拮抗剂的使用过程中出现出血事件的发生率提高。

2.2 维生素K拮抗剂与TIX-5 2021年Maag A[15]等人的研究发现维生素K拮抗剂的大出血风险还可能与TIX-5相关。他们认为在维生素K拮抗剂的治疗中，大出血风险增加与凝血酶生成过程中对凝血因子X介导激活凝血因子V强大的依赖性相关。凝血因子X(FXa)激活凝血因子V(FV)这一过程在凝血酶生成的起始阶段有重要作用。TIX-5是一种FXa激活FV的特异性抑制剂，可以估计FXa介导的FV活化对组织因子引发的凝血酶生成的影响。当TIX-5存在的情况下测量凝血酶生成时间，其数值与大出血相关。当存在TIX-5的情况下，凝血酶生成的中位滞后时间明显延长，以及TIX-5对延长滞后时间的敏感性较高以至于增加大出血风险。这是第一次证明血浆凝血酶生成参数与抗凝治疗期间大出血之间的关联。此外，在TIX-5存在的情况下，测量到较低的内源凝血酶能力，这与颅内出血相关，是最严重且往往致命的出血类型，原因是TIX-5会抑制内源凝血酶能力，导致内源凝血酶能力下降。在出血试验中观察到在存在TIX-5、组织因子途径抑制因子(TFPIα)和γ′纤维蛋白原的情况下，凝血酶生成时间与大出血相关。这些可能被证明是有价值的预测因子，有助于识别在抗凝治疗中有大出血风险的患者。尽管在过去的几十年里，基于维生素K拮抗剂的治疗已经获得了大量的经验，但医生对严重或重大出血事件风险增加的担忧仍然没有改变，这种担忧往往限制了维生素K拮抗剂的广泛使用[12]。

3.新型口服抗凝药

3.1 新型口服抗凝药与维生素K拮抗剂对比 近年来，直接口服抗凝药的流行度和可用性不断提高，包括阿哌沙班(API)、利伐沙班(RIV)和达比加群(DAB)。2014年的一项综述比较了五个随机临床试验的结果，发现直接口服抗凝药在治疗静脉血栓栓塞方面与维生素K拮抗剂有相似的疗效，但显著降低了大出血的风险[16]。新型口服抗凝药物有潜力克服维生素K拮抗剂的几个缺点。这些药物可以固定剂量给药，不需要实验室监测，因此相对于维生素K拮抗剂具有明显的优势[14]。

近年来有许多学者就维生素K拮抗剂如华法林与新型口服抗凝药在药物有效性、安全性等方面进行了对比研究。Zhou B[17]等人进行了一项荟萃分析，以评估年龄、性别和肾功能对直接口服抗凝药与维生素K拮抗剂治疗急性静脉血栓栓塞的疗效和安全性的影响。与维生素K拮抗剂相比，直接口服抗凝药在急性静脉血栓栓塞症患者中表现出临床偏好，显著降低血栓事件和出血并发症，特别是在年龄超过75岁、肌酐清除率为50ml/min的患者中。同时研究发现直接口服抗凝药在男性和女性之间也表现出不同的药物敏感性，这值得进一步开展机制研究。这个研究为直接口服抗凝药在不同性别、年龄、肾功能组的应用提供了更多的临床证据。在肿瘤合并血栓治疗方面，Nobuhiro Hara[18]等人通过对比华法林与新型口服抗凝药之间对比有效性和安全性认为，直接口服抗凝药可降低继续接受癌症治疗患者的出血发生率，癌症缓解组静脉血栓栓塞复发和抗凝出血的发生率低于癌症仍在治疗组，出血后停止华法林抗凝治疗可能导致静脉血栓栓塞复发。直接口服抗凝药应用于接受癌症治疗的静脉血栓栓塞症患者，完成肿瘤治疗的患者即使停止抗凝治疗，静脉血栓栓塞症的发生率也很低。停止抗凝治疗可能是完成癌症治疗患者的一种治疗选择。

3.2 新型口服抗凝药与肝素对比 许多学者对比了利伐沙班等新型口服抗凝药与肝素或者低分子肝素在静脉血栓治疗中的有效性与安全性。M.S.Al Yami[19]等人的研究发现，与低分子肝素和肝素相比，直接口服抗凝药的优势是口服每日1次剂量大多数情况下无须实验室监测。这项荟萃分析表明，直接口服抗凝药在疗效和安全性方面与低分子肝素和肝素相当。目前可用的低分子肝素和直接口服抗凝药在预防静脉血栓栓塞症、DVT、肺栓塞的死亡、大出血和小出血风险方面具有相似的效果。研究结果表明，对于内科患者的静脉血栓栓塞症预防没有一种药物是明确首选的，在没有物理预防的情况下，药物预防的选择应主要基于患者的特定偏好、评估、简单性、药代动力学和药效学考虑以及个体化出血风险。虽然数据有限，但研究发现直接口服抗凝药在疗效和安全性方面是平等的，但随着现实世界使用的扩大，有必要对医学疾病进行进一步的研究和调查，以更新这些发现。

3.3 静脉血栓介入手术后应用新型口服抗凝药 现阶段，临床多采用常规抗凝及抗凝联合介入治疗方式治疗静脉血栓栓塞[20]。在急性肺栓塞诊治中常用的介入治疗方法包括经皮导管直接溶栓(CDT)、超声辅助溶栓(USAT)、导管血栓捣碎术、血栓抽吸术、肺动脉球囊扩张术以及腔静脉滤器置入术等[21]。新型口服抗凝药对于静脉血栓介入治疗后继续抗凝治疗的有效性和安全性也是目前比较热门的研究课题，特别是腔静脉滤器植入术后，下腔静脉血流动力学的改变可能增加血栓形成的风险，有证据表明下腔静脉过滤器放置后会增加深静脉血栓的风险[22]。因此，下腔静脉过滤器放置后应立即进行高强度抗凝，以防止过滤器相关血栓形成和复发DVT或肺栓塞。Libin Zhang[23]等人的前瞻性研究认为对于在新型口服抗凝药应用之前有下腔静脉过滤器的患者，建议在最初的肠外肝素治疗后给予维生素K拮抗剂治疗，需要实验室监测和剂量调整，并可能因药物和食物相互作用而复杂化，对门诊管理提出了挑战。新型口服抗凝剂是一种理想的替代方案，但是对于植入下腔静脉过滤器后的新型口服抗凝剂抗凝方案，目前尚无高水平的循证临床验证。因此，有必要进行一项随机对照试验比较新型口服抗凝剂与华法林的抗凝效果。

3.4 新型口服抗凝药的安全性 新型口服抗凝药的使用非常广泛，因此新型口服抗凝药导致的异常出血和血栓复发等问题也开始受到关注与研究。Victoria Speed MPharm[24]等人讨论了利伐沙班的血栓栓塞治疗研究结果表明，利伐沙班是一种治疗急性静脉血栓栓塞的高效单一方式。在利伐沙班抗凝的过程中也会导致血栓的复发及异常出血，最常见的报告是异常阴道出血。一项EINSTEIN实验中对绝经前妇女的出血分析报告，利伐沙班的任何异常子宫出血或需要输血的异常子宫出血的风险高于传统抗凝治疗，利伐沙班治疗不到理想状态的患者可能有更大的复发风险。这个研究中报告的大多数复发性静脉血栓栓塞与不遵守治疗方案有关，对于大多数人在固定剂量下利伐沙班是安全的。由于异常阴道出血的高频率发生，临床医生在使用利伐沙班时应多加注意。临床医生应确保女性患者知道如果她们不能耐受利伐沙班还有其他选择。

有的学者认为新型口服抗凝药出现出血和血栓复发的原因很大程度上与抗凝药的错误使用有关。Abdulrhman Alrowily[25]等人在一项回顾性研究中提出，40%抗凝相关不良事件的共同根本原因被认为是因为用药错误，既往研究发现抗凝剂常伴有剂量过少或过量使用。该研究还表明，在沙特阿拉伯等国家直接口服抗凝药相关的用药错误最常报告在处方阶段，特点是剂量不当、药物选择不当、频率和持续时间不当。研究提出解决方案：进一步制定和标准化风险预防措施对于最大限度地减少直接口服抗凝药用药错误造成的危害至关重要；加强卫生保健专业人员对直接口服抗凝药的安全和有效使用的教育；通过在初始评估和处方阶段制定安全有效的药物治疗计划；卫生保健专业人员的安全意识和明确的处方指南对于安全的直接口服抗凝药处方是必不可少的。

4.总结

根据目前AHS发布的《静脉血栓栓塞的管理指南之深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗》中提到的抗凝方法，常规药物有肝素或低分子肝素、华法林、新型口服抗凝药等。这些药物根据不同情况可以单药使用或者组合使用，也可配合其他治疗方法使用(如介入+抗凝等治疗方案)，但是在抗凝治疗的过程中，出血、血栓复发等不良事件也一直伴随其中。肝素或者低分子肝素与维生素K拮抗剂是特别重要的抗凝药物。有的研究认为，低分子肝素在种类上没有明确的差异数据，但是根据使用的频次不同，异常出血的发生率存在差异，一天一次比一天两次使用的异常出血率低。低分子肝素与普通肝素比较，低分子肝素在较小血栓负荷量时出血风险较大，这种情况下使用普通肝素比较安全。因此在临床上选用肝素抗凝时，可以将血栓负荷量、使用频率的选择作为出血风险的参考，帮助降低抗凝治疗中出现异常出血的发生率。

维生素K拮抗剂的缺点主要为烦琐的INR检测和剂量调整，大出血和血栓复发的发生率也比较高。在使用华法林预防出血时，过去只能检测INR值，目前有学者研究发现TIX-5、TFPIα和γ′纤维蛋白原水平可影响维生素K拮抗剂抗凝治疗中大出血的风险。在临床工作中，可以考虑通过检测TIX-5、TFPIα和γ′纤维蛋白原水平来识别存在大出血风险的患者。

新型口服抗凝药的使用越来越广泛，根据已有的荟萃分析结果，新型口服抗凝药的使用范围及安全性和有效性比维生素K拮抗剂有明显优势，新型口服抗凝药在剂量调整方面比维生素K拮抗剂更容易操作，同时也弥补了在老年人和肾功能不全患者中无法使用维生素K拮抗剂的缺陷。新型口服抗凝药也存在异常出血、血栓复发等问题。国外的研究表明，新型口服抗凝药存在错误使用情况，主要表现在剂量不当、药物选择不当、给药频率和持续时间不当等方面。抗凝药物的不良使用可能会加大患者出血和血栓复发的风险，我们可以参考国外的一些措施，如制定标准化的风险预防措施，加强对药物使用指南的学习等解决这个问题。