以单侧上肢起病的脊髓延髓肌萎缩症一例报道并文献复习

何龙浩，程敏，刘梦，侯心怡，邸伟，吕桦

脊髓延髓肌萎缩症（spinal bulbar muscular atrophy，SBMA）又称肯尼迪病（Kennedy's disease，KD），是一种罕见的X-连锁隐性遗传性成年发病的下运动神经元疾病，主要表现为缓慢进展的肌无力和肌萎缩，常伴随球麻痹的症状，如构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳等，也可伴有内分泌失调的症状，如性功能下降、男性乳腺发育、血脂代谢异常等［1］。此病由KENNEDY等［2］于1968年首次报道。本文收集1例以单侧上肢起病的SBMA患者的临床资料，旨在探讨SBMA的临床表现、致病基因、辅助检查、诊断、治疗及预后等，以提高临床医师对该病的认识，以便及时诊治。

1 病例简介

患者，男性，50岁，主因“右上肢无力、肌萎缩7个月”于2022-02-25就诊于陕西省人民医院神经内科。患者于7个月前逐渐出现右上肢无力，持握重物时力量下降，无法胜任日常工地工作，对日常生活无明显影响，且发现右手、右上肢前臂、右上肢、上臂及右胸部、右肩胛部肌肉逐渐萎缩，伴右侧乳房轻度增大，无言语不利、声音嘶哑、吞咽困难、性功能障碍、肢体发麻。曾就诊于卢氏县人民医院，行颈椎MRI检查，结果显示：颈3～7椎间盘突出，颈椎退行性变。颅脑MRI检查结果显示：双侧侧脑室旁及双侧额顶叶腔隙性脑梗死和/或点状脱髓鞘。随后就诊于郑州大学第一附属医院，行肌电图检查，结果显示：右胸椎旁肌未见自发电位，运动单位电位（motor unit potential，MUP）时限部分增宽，双侧胸锁乳突肌、左侧胸椎旁肌未见异常。未进一步检查。给予口服苯海索片、艾地苯醌片对症治疗，无效。

既往有高血压、腔隙性脑梗死病史半年。已婚，育有1子，父亲与子均体健，无类似家族病史。

查体：体温36.5 ℃，血压130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脉搏80次/min，呼吸频率20次/min，心、肺、腹未见明显异常，右侧乳房轻度发育。神经系统查体：双侧软腭运动良好，咽反射存在，悬雍垂居中，伸舌不偏，舌肌萎缩，肌束震颤。右转颈、耸肩时无力，右侧胸锁乳突肌、胸大肌、斜方肌、肩胛肌、三角肌、肱二头肌、肱三头肌、肱桡肌、大鱼际肌、小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌均萎缩，双侧上肢姿势性震颤，右侧上肢肌力为Ⅴ-级，肌张力无增强或减弱，肌束震颤明显。右侧上肢指鼻试验欠稳准。深浅感觉无异常。右侧桡骨膜反射、肱二头肌、肱三头肌腱反射明显减退。病理反射未引出。

辅助检查：肿瘤标志物、自身免疫抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、体液免疫学检查未见明显异常；脑脊液生化检查、常规检查、体液细胞学、一般细菌涂片、特殊细菌涂片、隐球菌荚膜抗原、病毒学检查均未见明显异常；血脂指标：TC 6.82 mmol/L（参考范围：＜5.20 mmol/L），LDL-C 4.41 mmol/L（参考范围：≤3.12 mmol/L）；性激素六项：睾酮867 ng/dl（参考范围：182～811 ng/dl），黄体酮、雌二醇、催乳素受体、促黄体生成素、促卵泡生成素未见明显异常。影像学检查：颅脑MRI+MRA检查结果显示正常。颈部MRI平扫检查结果显示：颈部退行性改变，轻度反曲，颈3～7椎间盘中央偏右型突出，见图1。肌电图检查结果显示：（1）运动神经：右侧胫神经运动电位波幅较对侧降低41%，右侧正中神经运动电位波幅较对侧降低26%，右侧肌皮神经运动电位波幅较对侧降低51%，右侧腋神经运动电位波幅较对侧降低32%，四肢运动神经传导未见明显异常；（2）感觉神经：双侧腓浅神经、腓肠神经感觉电位波形未引出，双侧正中神经、尺神经、桡浅神经的感觉电位波形幅度明显下降；（3）针电极：静止状态可见少量不同幅度的失神经电位，轻收缩后可见不同幅度的MUP时限增宽、波幅增加，大力收缩募集减弱。诊断结果：广泛的神经源性损伤，感觉与运动神经均损伤，见图2。在获得患者及家属充分知情同意情况下，于2022-03-04抽取患者外周静脉血2 ml及行腰椎穿刺术留取脑脊液样本2 ml，外送杭州欧蒙未一医学检验实验室，采用Western blotting法检测血清及脑脊液周围神经病谱，结果均为阴性。另抽取患者外周静脉血5 ml送检至西安金域医学检验中心，采用片段分析法检测SBMA AR基因，结果显示：检测到AR基因（NM_000044.4）外显子1的CAG重复次数为43次，属于全突变范围，符合SBMA的基因突变特征，见图3。给予营养神经、改善循环等对症治疗，症状缓解后出院。

图1 患者颈部MRI平扫检查结果Figure 1 The neck MRI plain scan results of the patient

图2 患者肌电图检查结果Figure 2 The electromyogram results of the patient

图3 患者SBMA AR基因检测结果Figure 3 The AR gene of SBMA results of the patient

2 讨论

SBMA的临床发病率较低，世界范围内均有病例报道，但缺乏大型流行病学调查数据，现有小范围调研，估计SBMA的发病率为1.58/10万～15.00/10万［3-5］。

据报道，SBMA患者首发症状为双下肢近端无力、四肢无力、延髓受累、上肢无力者占比分别为74%、11%、11%、4%；尽管以延髓受累为首发症状者仅占疾病总人数的11%，但延髓受累可以很快累及舌肌，从而产生舌肌萎缩、舌肌纤颤［6］。ATSUTA等［7］研究纳入了223例SBMA患者，是目前样本量最大的SBMA相关研究，其重点研究了SBMA患者首发症状出现的中位年龄，结果显示，出现手颤的中位年龄为33岁，出现肌无力（主要表现为下肢无力）的中位年龄为44岁，上楼时需要扶手的中位年龄为49岁，出现构音障碍的中位年龄为50岁，出现吞咽困难的中位年龄为54岁，行走使用拐杖的中位年龄为59岁，使用轮椅的中位年龄为61岁，出现吸入性肺炎的中位年龄为62岁，且CAG重复次数与症状出现年龄呈负相关，但与疾病进展速度无关。

本例患者与既往SBMA患者主要存在以下区别：（1）病变主要累及单侧上肢下运动神经元，并伴有感觉神经受累，有明显的肌萎缩、肌束震颤；（2）其父母、祖父母、兄弟姐妹及儿子均无此病；（3）无血糖、甲状腺功能异常等内分泌功能异常表现；（4）有单侧轻度乳房发育。既往也有文献报道过以肢体远端肌萎缩、肌肉无力为主要症状的SBMA病例，但其近端并未受累［8］，而本例患者临床表现为单侧上肢下运动神经元受损，此不典型症状十分少见。

SBMA的临床表现与运动神经元病、多发性肌炎、重症肌无力等疾病有诸多相似之处，容易被误诊［9-11］。SBMA与运动神经元病-肌萎缩侧索硬化均对运动神经有影响，且症状相似，但患者预后及转归差距较大，康复目标和结局也完全不同［12］。故在临床工作中，遇到以肌无力、肌萎缩为主要表现的成年男性患者，即使缺乏延髓麻痹、内分泌功能紊乱、乳腺发育等症状，也要考虑SBMA的可能，特别是家族中有成年男性存在类似情况时，应尽早完善基因检测以明确诊断［13］。

LA SPADA等［14］在1991年首次报道了SBMA的致病基因，其位于Xq11-12，是由于AR基因1号外显子CAG序列重复突变所致。健康人群的CAG重复次数为11～35次，而SBMA患者的CAG重复次数＞35次［15］，本例患者CAG重复次数为43次，即可确诊。无条件行基因检测者，1234量表可以定量评估其临床状况［16］，结合肌电图表现为运动、感觉神经同时受累的广泛神经源性损伤［17-18］，可进行初步筛查。

SBMA的平均发病年龄在40岁左右，且随着病情发展，患者的生活质量也将受到不同程度的影响［19-20］。该病进展缓慢，确诊后多年患者仍可保持良好的运动功能，其10年生存率可达82%［21］。SBMA病程达到20～30年时，患者通常需要依靠轮椅生活［22］。本例患者发病时间不到1年，仅表现为右侧上肢肌无力，目前尚未发现有左侧上肢和双下肢肌无力表现，尚未累及延髓而出现构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳等表现，仅影响工作，对日常生活并无明显影响。

目前，SBMA尚无特异性治疗方法，只能以对症治疗为主。据报道，对于病程＜10年的SBMA患者，亮丙瑞林可能有延缓疾病进展的作用［23］。脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）有望成为SBMA的潜在治疗靶点及一种新的治疗SBMA的候选药物［24-25］，但仍需要以人群为基础的大规模、长期研究来验证，未来的临床前研究可能会使人们更好地了解SBMA的潜在病理生理机制。

综上所述，SBMA是一种多系统受累的罕见神经系统遗传疾病，发病率低，且症状、体征多样，给临床医师诊断带来了挑战，故详细的病史采集、体格检查、实验室检查、特别是基因检测有助于疾病的早期诊断。本例患者未进行亮丙瑞林等特殊治疗，仅根据临床症状给予相应的对症处理，本研究期待未来的多中心合作，从而为疾病的早期诊断、特异性治疗等提供更多思路。

作者贡献：何龙浩进行文章的资料整理、撰写论文；程敏、刘梦、侯心怡、邸伟收集及整理资料；吕桦负责文章的质量控制及修改，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。