早产儿代谢性骨病高危因素及诊断的研究进展

郭佳林，刘江勤，花 静

(同济大学附属第一妇婴保健院，上海 201204)

代谢性骨病(metabolic bone disease，MBD)是由多种因素引起钙、磷等元素代谢异常为特点的疾病。在临床上，可以有骨质疏松、骨皮质变薄、软化，严重时发生骨折等[1]。在骨的微结构方面，以骨皮质、松质结构受损及矿物质组分和骨的基质等比例持续降低且变薄变脆为特点[2]。随着早产儿存活率越来越高，MBD也倍受关注。早产儿的MBD在各时期有其他别称，曾被称为“早产儿佝偻病”等，但这样的名称既不精准、也不够全面。欧美的有关营养学机构，如儿科营养协会倾向于认为“早产儿MBD”这样的描述更为确切[2]，它的发病主要与骨骼生长有关的钙、磷等元素发生了代谢异常有关，临床可表现体内的Vit D缺乏、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)异常分泌，同时血碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)上升可以使得骨矿含量持续降低，骨小梁的微结构数量下降；放射影像学可有骨皮质变薄、骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)下降，严重时出现佝偻病样改变，甚至骨折[3]。因此，早产儿MBD是由于骨矿物质减少和代谢紊乱导致骨化异常，从而引起影像和生化改变的一种疾病。现阶段对于早产儿MBD，我国和国外多数地区依然缺少统一标准诊断及防治的方案，故而国内早产儿MBD的真实发病率尚无确切数据[4]。新生儿期的骨状况对人体有重要的影响。有研究显示，出生体重与成年人和老年人的BMD相关，它是一种“影响老年生活的儿童疾病”[1]。因此，开展MBD的早期预测和诊断，对减少由其导致的骨折等合并症及并发症的发生、改善其预后显得尤为重要。

1 早产儿MBD的高危因素

1.1 孕产期的高危因素

胎儿期是骨生长发育的最关键阶段，人的骨骼主要由中胚层组织发育而来，颅骨则是由外胚层当中的神经嵴部分对应发育而来，中轴骨是由轴旁的中胚层组织发育的，四肢骨则是由侧中胚层组织发育的。在胎龄3～4周左右，轴旁中胚层所具有的间充质干细胞逐步分化并且生长发育成段，胎龄到5周的时侯，中轴骨已具雏形；胎龄5～8周的时侯，一部分间充质干细胞(来自侧中胚层)已经发育成了胎儿的四肢骨。在此期间，骨质发育与生长激素、PTH、细胞因子，以及Vit A、Vit C、Vit D等的水平息息相关。因此，母亲怀孕时的营养状况、影响钙和磷代谢的药物(类固醇激素、利尿剂、氨茶碱等)均有可能造成胎儿骨代谢的紊乱[5]。一方面，孕妇怀孕期的营养和身体状况直接会影响到宫内胎儿的生长发育，比如孕母若有Vti D、钙、磷等营养元素缺乏，会造成宫内胎儿营养不良，影响到出生后的婴儿期健康状态。如果孕妇有酗酒吸烟、胎盘损伤(高血压、感染等)、多胎妊娠等情况时，会进一步减少输送给宫内胎儿的矿物质等营养，从而增加了MBD的发生风险[6]。

此外，早产本身就是MBD发生的独立风险因子[5]。MBD与宫内的钙、磷等储备不足、出生以后早期的吸收量不够及新生儿期骨胳和骨质高速成长相关。由于在胎龄24～40周完成了胎儿80%的钙、磷元素储备，故孕周越小，胎儿从母亲处得到的钙、磷元素就越少，从而使得用来合成骨结构的无机物不足，MBD发生率就越高。低出生体重儿(low birth weight，LBW)，特别那些出生体重小于1 500g的极低出生体重儿(very low birth weight，VLBW)和小于1 000g的超低出生体重儿(extremely low birth weight，ELBW)消化道的功能非常不完善、不成熟，短时间内很难做到全肠内营养。目前，我国国内生产的肠外营养制剂大多不含钙和磷，适合用于早产儿静脉补液的磷制剂更少，对早产儿难以有效进行磷的补充，进一步使得磷缺乏。此外，通过静脉补充钙剂，很容易发生外渗而使血管周围组织损伤甚至坏死。因此，临床工作中，一般血钙不是很低时，不轻易通过静脉途径补钙。但要注意的是，受PTH的影响，早产儿的血钙在即使正常范围也不能代表其体内未缺钙。经口补钙吸收率低，也增加了早产儿MBD的发生情况[7]。

1.2 新生儿期的高危因素

早产儿MBD的发生与出生体重密切相关，其中VLBW和ELBW的MBD发生率为16%～40%。研究发现，未给予喂养母乳强化剂(human milk fortifier，HMF)或未给予含充足钙、磷配方奶喂养的VLBW中，MBD的发生率约为23%，ELBW中MBD的发生率可高达55%[5]。患儿常有血生化方面的异常，如ALP的量过多或者血磷酸盐过少，还会有甲状旁腺继发性的功能亢进，导致类似佝偻病的症状，严重时出现骨折，大约有1/10的MBD婴儿在纠正36～40周龄时出现了骨折的情况[5-6]。

早期的MBD可无明显症状，但会出现一系列生化指标的改变，其可作为早期预测的指标。早产儿生后24～30小时，血钙呈快速降低的进程[8]。此时PTH分泌开始增多，来抑制血钙的降低，其作用的主要靶器官是骨和肾脏。它动员骨钙入血，提升血钙，并提高肾脏对磷酸盐的排泄和钙离子的重吸收，使血磷浓度下降和血钙浓度上升。虽促进了肾脏对钙的重吸收，但也导致了磷的丢失过多；如果生后早产儿又持续存在Vit D储备少，钙、磷元素摄入相对不足，最终则导致MBD发生。骨骼除了起到支撑人体、保护内脏作用之外，还具有维持体内造血及矿物质平衡、酸碱平衡等功能。在矿物质平衡的维持方面，首先是平衡血液中的钙、磷、镁，当血浆中三者有不足时，可以通过破坏骨骼来释放矿物质，以保障血浆中的矿物浓度[8-9]。当人体内矿物质含量不足时，骨质大量被破坏并且合成又不充分，可使得成人发生骨质疏松；而对于婴儿来说，可以导致佝偻病、软骨病等。对于早产儿人群，由于其本身的钙、磷储备不足，成骨合成出现障碍，骨矿含量降低，从而发生MBD。

早产儿出生后，由于母乳中钙、磷和Vit D等的含量不足，无法保障其生长速度达到宫内的水平，所以在使用纯母乳喂养时需要添加HMF，才能满足早产儿对钙、磷等营养元素的要求。在早产儿配方奶中，虽然其中的钙、磷水平比母乳高，但其吸收率仅仅约为母乳的一半，无法满足早产儿的生长需要。另外，铜、锌含量摄入不足，或肠道吸收胶原蛋白不足，也会影响骨吸收及骨形成，发生早产儿MBD。因此，肠外营养早产儿的低血磷、低血钙，支气管肺发育不良长时间上呼吸机及影响矿物质代谢的药物(氨茶碱、利尿剂、类固醇激素等)的长时间使用，均会降低其体内骨矿物质的含量，影响骨骼的长度和横截面的面积，增加MBD的发生情况[10-11]。

2 MBD的早期诊断方法

2.1 骨代谢生化指标诊断法

MBD的传统评价方法有骨代谢生化指标检查和影像学诊断两个大类[12]。骨代谢检查指标法主要是通过测定尿液或血液中与骨转化有关的标志物水平，包括血ALP、钙、磷、骨钙素、钙调激素、Ⅰ型胶原的N端前肽、Ⅰ型胶原的交联C端肽，以及尿钙、磷等。但这些生化指标与BMD的相关性欠佳。此外，这些生化指标不能直接反映BMD，只能间接体现骨转化的状况，诊断的灵敏度和特异度都较低。也有研究提示，当血ALP大于900IU/L伴有血磷小于1.8mmol/L时，诊断早产儿MBD的灵敏度可达100%，特异度提高至70%[12-13]。但是在早产儿中反复静脉采血带来不便，尤其是对于需要动态监测的患者人群。

2.2 影像学诊断法

影像学检查是基于对BMD的测定，主要包括：X线检查法、双能X线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)和定量CT(quantitative computed tomography，QCT)，以及定量超声技术(quantitative ultrasound，QUS)等。

2.2.1 X线检查法

MBD的主要表现为骨的皮质变薄、骨质软化、结构疏松、间隙变宽、出现骨折等。X线检查只能发现有骨折或骨质明显疏松的严重MBD，且只能检出骨量减少大于30%的骨质疏松，所以对于早期发现诊断MBD没有帮助。

2.2.2 DEXA法

DEXA法一直是诊断成人骨质疏松的金指标，也可评估新生儿的BMD情况。DEXA法对早产儿矿化和BMD微小改变较敏感，可多次测量，是目前测量BMD比较多用的方法。但是，DEXA只能体现骨骼二维面积密度，不能反映三维立体密度。将DEXA法用于早产儿MBD的常规筛查存在技术困难，如具有放射性和临床操作可行性问题。另外，因早产儿骨矿沉积与骨骼发育不完全同步，BMD不能充分体现骨骼的真实生长状况，故该方法存在较大局限性[14]。

2.2.3 定量CT法

相较于DEXA法只能反映骨骼的二维面积密度，定量CT可检测骨的立体三维密度，然而当被用来测量新生儿时，定量CT法面临相同的局限性，由于辐射量较大一般不用于儿科临床。上述方法都是利用骨内无机盐吸收射线的原理，检测结果只能反映骨中矿物质的“量”，不能反映“质”。由于骨的强度并不只由BMD反映的骨量决定，还与骨的微小构造和材料特性息息相关，所以要对骨的质和量进行综合评估，方能评价骨的实际营养状况。

2.2.4 QUS技术

QUS技术是上世纪80年代研发的新技术，不仅能够反映BMD，也可反映骨的微小结构和骨的强度及弹性等参数[15]。QUS具有无创伤、无辐射、省时和可床边操作等优点，使其在骨质疏松和MBD的临床诊断中具有很大的优势。目前常用的QUS参量是采用超声透射法测量骨的超声传播速度(speed of sound，SOS)和骨的宽带超声衰减(broadband ultrasound attenuation，BUA)。有研究显示，对SOS和BUA的测量能够反映新生儿的骨骼状态[16]。还有研究发现新生儿胫骨SOS值和肱骨SOS值与胎龄均呈正相关(r分别为0.40、0.84，P<0.05)，早产儿SOS值明显低于足月儿[17]。对于早产儿生后SOS值的随访研究中还发现，胫骨SOS值在生后到纠正胎龄足月期间呈显著下降趋势[16]。

骨组织是一种非均匀的流体多孔复合介质，具有物理学的各向异性。当用超声探测时，不可避免地出现频散和散射。有学者发现骨质状况变差的主要原因是骨强度下降，其中70%～75%骨强度由BMD决定，另外25%～30%是由骨的微小结构来决定，且这些微小结构与骨的硬度、强度和发生骨折相关[18]。

2.2.5 QUS中的超声导波技术

目前在诊断MBD方法中广泛关注的是超声导波技术。由于导波信号对整个长骨皮质骨和骨内膜区域非常敏感，在长骨皮质骨中传播时衰减较小，所接收到的信号中包含可反映长骨皮质骨状况的全部信息，在评价长骨状况方面极具潜力[19]。现阶段研究已证明，超声导波技术具备评价长骨强度与预测骨折风险的能力[16]，优点有：①导波信号在皮质骨厚度内传播，对其厚度敏感，可收获较全面的皮质骨结构及BMD等重要参量；②导波对皮质骨很敏感，可测弹性模量等；③导波模式能量系数、反射透射系数对长骨皮质骨的形状信息比较敏感，可用于分析长骨皮质骨损伤情况，进一步可用于皮质骨骨折愈合分析，以及X线较难检测到的皮质骨微裂纹与应力性骨折等骨疾病的诊断。因此，相较传统的超声检测而言，超声导波技术能反映更多关于皮质骨特性的参数，在评价诊断长骨的皮质骨状况和骨质疏松等方面具有较强优越性。

近年来，国内外尝试开展了“超声导波评价长骨状况的研究”[20]。针对超声导波评价长骨皮质骨这一方向，从仿真与离体骨实验出发，重点围绕长骨皮质骨厚度与裂纹诊断两大内容开展了一系列的研究，包括长骨中超声导波信号处理方法与仿真、长骨皮质骨厚度评价、长骨皮质骨骨裂诊断等，为超声导波技术对长骨评价提供了重要的理论依据。有研究发现，超声导波技术检测法除了具备传统超声设备共有的特点，如不含电离辐射、快速、简便、可携带、适合普查等优点外，还可反映骨几何形状(包括皮质骨厚度、皮质骨截面形状)及材料特性(包括BMD、微孔率和杨氏模量)等信息[20]。应用超声导波技术检测骨质状况已成为当前定量超声研究中极具前景的课题之一。

3 小结

早产儿MBD是影响其近期和远期预后的重要疾病之一，如未能及时发现治疗，可严重影响其日后骨骼状况及生活的质量，短期可出现生长发育迟缓、呼吸机撤机困难、发生骨折等；长期可导致患儿身材矮小、成年易骨质疏松等严重后果[4]。贺晓日等(2021年)的一项全国早产儿MBD多中心回顾性调查提示，该病目前在预防、筛查、诊断、治疗方面不规范，缺乏统一标准；医师大多是结合临床表现或血生化报告、或影像检查，凭借个人经验决策，缺乏同质性。因此认为，对早产儿MBD应以加强预防和早期干预为主；亟待探索建立从孕期开始的超早期预测-诊断模式，对高风险人群开展早期的预防和干预，在一定程度上对减少早产儿MBD的发生、减轻其不良预后具有重要的作用。

超声检测技术具有效率高、无辐射、可反映骨质状况和结构信息等优点，通过QUS中的超声导波技术，结合围产期相关高危因素预测，是今后开展早产儿MBD早期预测、筛查、监测，及时采取干预措施，改善其近、远期预后的一个重要创新尝试。