假性醛固酮减少症发病机制研究进展并临床特点

廖希齐 综述，朱 岷 审校

(1.重庆医科大学附属儿童医院，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014；2.重庆医科大学附属儿童医院/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014)

假性醛固酮减少症(PHA)，又称Cheek-Perry综合征、醛固酮不敏感综合征，由CHEEK和PERRY于1958年首次报道[1-3]，是一类多于婴幼儿期起病且进展迅速的罕见失盐综合征，由细胞内醛固酮信号通路异常所致[4]。根据遗传学及临床特点，PHA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[4-6]，临床主要表现为脱水、电解质紊乱及代谢性酸中毒等，及时纠正内环境紊乱可迅速改善病情，其预后因类型不同而存在差异。该病起病隐匿，早期临床表现无特异性，且临床上易与先天性肾上腺皮质增生症等以内环境紊乱为主要特点的疾病相混淆。现就假性醛固酮减少症的发病机制及临床特点进行综述。

1 远曲小管、集合管的水盐调节机制

人体的电解质、液体平衡主要由肾脏进行调节，约99%肾脏滤过的盐可被重吸收，吸收部位包括近曲小管、髓袢、远曲小管、集合管，大部分由近曲小管完成[7-8]。近曲小管、髓袢重吸收比例比较固定，而远曲小管及集合管对电解质、水的重吸收可根据机体水和盐的平衡状态进行调节，故在维持机体内环境的稳定方面起主要作用[8-9]。远曲小管可分为前段、后段，前段仅通过对噻嗪类药物敏感的钠氯同向转运体(NCC)重吸收氯化钠，而后端可通过NCC及上皮细胞钠离子通道(ENaC)，集合管则只通过ENaC重吸收NaCl[10]。

在远曲小管，NCC的活性由丝氨酸-苏氨酸激酶家族中无赖氨酸激酶(WNKs)进行调节。WNKs家族由WNK1、WNK2、WNK3、WNK4组成，其中WNK1、WNK4均在肾脏有表达，通过WNK-SPAK(Ste20相关富脯氨酸丙氨酸激酶)/OSR1(氧化应激反应激酶1)-NCC途径对NCC有调节作用，以WNK4最重要[9,11]，且在基础条件下可与WNK1络合而抑制其作用[10]，KLHL3 与CUL3形成酶复合物，募集WNKs进行泛素化并促进其降解而控制其浓度[9,12-15]。正常情况下，低浓度WNKs维持NCC基本活性，重吸收Na+、Cl-，同时通过Na+-H+交换体、ROMK排出H+、K+，维持内环境的稳定。当血容量、血钠过低等时可通过一系列机制导致WNKs自动磷酸化，通过SPAK/OSR1途径引起NCC活性增强，从而增加钠、氯的重吸收[9,12,14,16-17]，因渗透梯度水的重吸收亦增加。WNKs的活化抑制ROMK活性、流经后段ENaC处的钠离子减少均可减少K+的内分泌，从而维持内环境的稳定[18]。

远曲小管后段、集合管又统称为醛固酮敏感远端肾单位(ASDN)[19-20]，醛固酮是关键的调节因子，通过诱导、激活各种细胞质内、核内的跨膜蛋白的合成来严格控制 Na+、K+和 Cl-的重吸收和排泄，调节终尿中的钠钾浓度，在体液容量和电解质稳态中发挥关键作用[7]，其中最主要的作用分子是盐皮质激素受体(MR)及上皮细胞钠离子通道(ENaC)[21]。细胞内游离的MR主要与各种分子伴侣蛋白结合存在于上皮细胞的细胞质内[22-23]。ENaC为一种异源多聚体蛋白，由位于染色体12p13上的SCNN1A及16p12上的SCNN1B、SCNN1G分别编码的α、β、γ 3个亚基组成，每个亚基由2个跨膜α-螺旋、1个胞内氨基和羧基末端及1个胞外环组成，胞外环约占整个蛋白质的2/3[24-25]，2个亚基同时表达时ENaC可获得最大的钠通透性[3,26]。神经前体细胞表达发育下调蛋白2(Nedd4-2)通过与ENaC的PY基序结合而调节其在质膜上的表达水平[7,27]。

醛固酮通过被动转运进入上皮细胞内，使MR与伴侣蛋白分离并与MR结合形成激素受体复合物，并进入细胞核内诱导或抑制多种基因表达，通过2条途径引起ENaC功能的增强。早期复合物快速通过信号传导途径引起诱导信号分子血清/糖皮质激素调节激酶1(Sgk1)表达增加，Sgk1磷酸化Nedd4-2以减少ENaC的泛素化、回收和降解，并促进细胞内合成的ENaC向质膜的转运，从而增加ENaC在顶端膜上的停留时间及数量[27-29]；而后通过作用于细胞核内的靶基因，启动ENaC的生物合成而增加细胞膜上ENaC数量[4,29]，亦通过刺激基底膜侧Na+-K+ATP酶，引起该酶活性增强[10]。上皮细胞内Na+通过位于基底膜侧的Na+-K+ATP酶转运至细胞间隙，从而保持细胞内Na+浓度处于低水平，驱动Na+通过位于顶端膜的ENaC转运至上皮细胞内，促进钠的吸收，水则通过Na+的转运而重吸收，K+则由Na+-K+ATP酶从细胞间隙转运至上皮细胞内。钠的重吸收造成管腔内负电压，驱动上皮细胞内K+通过肾外髓质钾通道(ROMK)进入管腔[7]，从而实现保钠排钾的功能，而ENaC介导的Na+重吸收为该过程的限速步骤。

2 发病机制及特点

2.1假性醛固酮减少症Ⅰ型(PHA Ⅰ) PHA Ⅰ为常染色体隐性或显性遗传，发病率约 为1/80 000[30]，可分为多脏器型和肾型[26]，多在新生儿期发病，可于生后数小时出现症状，主要表现为致死性高血钾、低血钠、酸中毒，伴有反复呕吐、腹泻、口渴感减退或消失、多尿、脱水及生长发育落后等症状。血液生化检查呈低钠、低氯和高钾，伴或不伴酸中毒，同时存在高血浆肾素活性及高醛固酮血症为 PHAⅠ的特征性改变[3]。

2.1.1多脏器型假性醛固酮减少症Ⅰ型(sPHA Ⅰ) sPHA Ⅰ为常染色隐性遗传性疾病，以低钠血症、致死性高钾血症和代谢性酸中毒等电解质紊乱为特征，伴有反复吐泻、脱水、体重减轻等表现，同时存在高肾素活性和高醛固酮血症，由编码ENaC α、β、γ亚基的基因SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G突变引起[4,22,31-34]。大多数突变是移码或错义突变，形成部分缺损或完全异常的蛋白质，从而导致ENaC功能的异常[35]。Na+不能通过ENaC从肾小管管腔内转运至上皮细胞内，导致管腔内Na+浓度升高，渗透压增加，产生渗透性利尿作用，使机体丢失大量钠和水，从而引起严重低钠血症和脱水，而水的重吸收减少导致细胞外液容量减少，肾素血管紧张素醛固酮代偿性增加，引起高肾素和高醛固酮血症。由于Na+重吸收减少，不能形成管腔内负电压，致使分泌K+、H+的驱动力减弱，体内K+、H+潴留，出现代谢性酸中毒及严重的高钾血症。ENaC广泛分布于全身多个脏器，包括肾脏、肺部、肠道、皮肤、唾液腺、汗腺，甚至生殖道等[5,25,33,36]，因此sPHAI可累及全身多器官系统。呼吸道受累时可出现气促、喘息及反复下呼吸道感染等，皮肤黏膜受累可出现皮疹，唾液及汗液中NaCl的含量明显升高，严重者因盐分丢失，皮肤表面甚至可见盐的结晶[4]，因此有研究显示，汗液中盐分的检出有助于诊断该病[4-5]，但确诊仍需要基因分析。但在疾病的早期，呼吸系统等系统受累的表现常不明显，而是随着年龄的增长，肾外脏器受累表现才可能逐一显现，影响患儿生活质量及增加住院概率[26]。

sPHAI不会随年龄增长而有所改善，一旦确诊该病，由于盐分大量丢失、脱水及高钾血症，患儿将面临心律失常、休克甚至心脏骤停等严重并发症[36]，需长期大剂量补充钠盐，必要时需K+交换树脂，严重者甚至需进行反复血液透析治疗[25,37]。远期可出现生长发育落后等并发症，而及时明确诊断及恰当治疗以使电解质长期维持正常范围之内，可保持正常生长发育，显著改善预后[38-39]。但有个案报道发现，随着年龄的增长，少部分患儿病情趋于稳定，钠盐的补充可逐渐减少甚至停止[1,5,40]，具体机制不详。

2.1.2肾型假性醛固酮减少症Ⅰ型(rPHA Ⅰ) rPHA Ⅰ为常染色体显性遗传病，表现为脱水、低钠血症和高钾血症等电解质紊乱，但病情较轻且随年龄增长可自行缓解，因编码MR的NR3C2基因异常引起，以无义突变和移码突变最常见，GELLER等[41]于1998年首次报道该病[1]。MR表达于多种组织和细胞，包括肾脏、心脏、免疫细胞和成纤维细胞。结构和功能异常的MR与醛固酮结合出现障碍，即不能通过信号转导途径促使上皮细胞膜上的ENaC数量及活性增加，同时，不能启动ENaC的生物合成，二者共同作用下产生与sPHA Ⅰ型相同的效应。但该型失盐局限于肾脏，汗液及唾液中的盐分不高，亦没有肺部等多脏器受累的表现[30]。与sPHA Ⅰ相比，rPHA Ⅰ的低钠血症、高钾血症及代谢性酸中毒表现较轻，且随年龄增长而逐渐改善[30,42]，其具体机制尚不清楚，目前主要认为与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及其他离子通道如钠氯同向转运体(NCC)代偿性增强有关[21]。一项超过40年的长期随访结果显示，rPHA Ⅰ患者血浆肾素及醛固酮水平可逐渐下降，血浆肾素活性甚至可降至正常范围，但大部分患者醛固酮水平终生高于正常水平[43]。一项对39例成年rPHA Ⅰ患者的病例对照研究亦证实了这一点[44]。因此，该病的临床表现各异，患病范围从无症状的健康患者至严重的盐丢失患者。

2.2假性醛固酮减少症Ⅱ型(PHA Ⅱ) PHA Ⅱ又称Gordon综合征或家族性高血钾高血压(FHH)，是一类罕见的单基因常染色体显性遗传性疾病，常染色体隐性遗传少见，由PAVER和PAULINE于1964年首次报道[45]，其具体发病率尚不清楚，呈家族性发病，散发病例亦时有报道[46]，以高钾血症、高血压及低血浆肾素活性为突出表现，伴有高血氯性代谢性酸中毒，对噻嗪类利尿剂敏感[47]。目前认为主要与WNK1、4及KLHL3、CUL3基因突变所致NCC过度活化及选择性钾离子通道(ROMK)功能异常相关[5,48]，目前已发现2种WNK1基因突变及8种WNK4基因突变[45]。据此PHA Ⅱ可分为5各亚型：PHA ⅡA、PHA ⅡB、PHA ⅡC、PHA ⅡD和PHA ⅡE，其中ⅡB-ⅡE分别由WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3基因突变引起，而Ⅱ A未发现明确致病基因，但研究表明其致病基因位于1q31～q42，各型之间表现具有异质性[45-47,49,50]。

远曲小管上皮细胞主要通过NCC、ENaC重吸收钠离子[20,51-52]。WNK1、WNK4功能获得性突变所致WNKs的浓度蓄积，从而通过SPAK/OSR1途径持续激活NCC，引起NaCl及水大量重吸收而出现水钠潴留，导致高血压。同时由于WNKs活化对ROMK的抑制[53]、后段管内钠离子浓度低导致钠钾交换减少引起K+分泌减少，导致其在体内蓄积，出现高钾血症。胞外高K+在近端小管基底膜侧被交换为氢，导致上皮细胞内碱中毒，从而减少氨化作用，导致远端质子排泄受损，出现酸中毒[19]。而CUL3和KLHL3结合形成CUL环型样E3泛素连接酶复合物发挥作用。CUL3突变可引起KLHL3的泛素化和降解及KLHL3突变导致底物不能与CUL3结合，均解除了WNKs的泛素化和降解，引起WNKs水平升高，通过WNK-SPAK/OSR1-NCC途径产生相同作用[14,31,45,49,54-55]。

2.3假性醛固酮减少症Ⅲ型(PHA Ⅲ) PHA Ⅲ又称为暂时性或继发性PHA，主要表现为低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒，实验室检查提示血醛固酮、肾素水平升高，目前研究其发病主要与尿路病变有关，其中以尿路感染、尿路畸形最常见[1,56-58]，但随着感染和电解质紊乱的控制，患儿失盐危象及相关检验指标可迅速恢复至正常(48 h内)[59]，但具体机制仍不清楚，主要认为是多种原因引起的肾小管对醛固酮抵抗有关，如肾小管发育不成熟[54,60]、炎症因子及醛固酮受体减少有关[59]。肠道切除术后、先天性肠道畸形及阴道积水继发PHA Ⅲ亦有报道[56,60-61]。不同于PHA Ⅰ、Ⅱ，PHA Ⅲ型患儿的肾小球滤过率往往受原发病影响而下降[4]。

3 治疗方法

PHA Ⅰ主要表现为低钠血症和高钾血症，终身补充氯化钠及碳酸氢钠是基本治疗方法[3-4]，具体剂量根据疾病的类型及严重程度而不同。钠替代治疗的主要机制是使肾滤液中到达肾曲小管的钠含量升高，Na+的重吸收增加，从而有利于K+的排出[21]。如发生难以纠正的高钾血症，需大量补钠、纠酸补碱，并可联合使用K+交换树脂进行治疗，必要时血液透析。失盐状态纠正、渴感恢复及生长发育水平恢复正常是治疗有效的指标[42]。但由于该病起病隐匿，难以察觉，患儿到达医院时往往已出现严重的代谢紊乱，故基本生命支持是必需的，动态监测电解质及时调整钠替代治疗的剂量至关重要。PHAⅡ是一种异质性综合征，主要表现为高钾血症和高血压，血浆醛固酮浓度高度变化，血浆肾素活性受抑制，以及不同程度的高氯血症和代谢性酸中毒。该型对噻嗪类利尿剂反应好[47,50]，低剂量使用可使症状明显缓解，预后良好。

PHA Ⅲ主要与尿路病变有关，纠正原发病为该型的根本治疗方式[54]，但在疾病急性期，如出现严重的高钾血症、低钠血症、酸中毒及脱水等，对症支持治疗仍是必需的。

4 小 结

综上所述，PHA是一种与醛固酮信号通路异常有关的罕见常染色体遗传性疾病，其中PHA Ⅰ与醛固酮受体、上皮细胞钠离子通道功能异常有关，PHA Ⅱ由WNK1、4突变引起的NCC及ROMK功能异常所致。尽管PHA Ⅰ型和PHA Ⅱ型临床表现存在差异，但对于病因，二者都归因于盐皮质激素抵抗，大部分患者有血醛固酮水平及肾素活性的增高。故在临床工作中，当患者出现严重的高钾血症、低钠血症及醛固酮水平增高等盐皮质激素抵抗症状时，应高度警惕假性醛固酮减少症可能，并及时完善血浆醛固酮水平及肾素活性检查以排除或明确该病。但PHA主要由基因突变引起，血浆醛固酮水平及血浆肾素活性升高并非该病的特异性表现，故明确其诊断还需完善基因检测。PHA Ⅰ需终身的氯化钠补充，必要时需纠酸、降钾，PHA Ⅱ使用噻嗪类利尿剂效果好。PHA Ⅲ则主要与尿路病变有关，但具体发病机制仍不清楚，纠正原发病是根本措施。由于细胞内信号通路的复杂性，各型的具体发病分子机制仍未完全阐明，还有待进一步深入研究。