D-二聚体在妊娠期的变化规律及在孕产妇静脉血栓栓塞疾病中的检测价值

滕 凡 综述，徐红兵 审校

(重庆医科大学，重庆 400016)

D-二聚体作为一项血栓形成的间接指标，在各疾病中尤其是在肺栓塞(PE)及深静脉血栓形成中起到预警和诊断作用，其灵敏度很高。正常妊娠中D-二聚体往往会超过非妊娠人群使用的标准临界值，这使得在妊娠期期间使用标准的D-二聚体截断值去排除静脉血栓栓塞性疾病会导致对结果的误解、额外的检查和不必要的治疗。尽管如此，因为D二聚体检测具有无创、报告快速、无辐射伤害等优点，其在临床上仍然被广泛使用。当出现异常升高的D二聚体值时，临床医生将按照自己的经验预防性使用低分子肝素，这使得抗凝治疗缺乏规范性。目前尚无统一针对孕妇的D-二聚体及其他凝血功能指标制定的参考范围。科研人员都在尝试通过孕周来调整D-二聚体的参考值范围，并探索D二聚体在孕产妇发生的各种疾病中的应用价值。本文旨在对D二聚体在围产期的变化规律及妊娠相关疾病主要是静脉血栓栓塞性疾病中的应用进行综述。

1 D-二聚体的基本特征

1.1D-二聚体的定义 D-二聚体分子是纤维蛋白溶解过程中交联蛋白降解产生的。其产生与3种酶相关：凝血酶、活化因子XⅢ和纤溶酶。凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体。然后，这些单体通过蛋白质之间的相互作用形成纤维蛋白聚合物，活化因子XⅢ使这种相互作用得到加强-交联相邻纤维蛋白单体的D结构域。然后，在纤溶酶的消化作用下，产生了纤维蛋白降解产物，其中包括D-二聚体分子(相邻纤维蛋白单体的D结构域的聚合体)。D-二聚体的存在提示血管内凝血，因为其只产生于凝血酶作用后纤维蛋白的降解过程，是凝血和纤溶系统激活的间接标志。

1.2D-二聚体的实验室检测方法及表达 随着现代医学的发展，科学家们已经研发了许多分析D-二聚体浓度的方法[1]。常见的有酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫荧光试验、乳胶凝集试验、免疫比浊法等。由于检测方法和试剂的不同，得出的D-二聚体的参考值范围不完全相同，不能相互比较。

此外，D-二聚体结果报告存在2种表达方式，一种是纤维蛋白原当量(FEU)，一种为D-聚体当量(DDU)，若用2种测定法检测同一份样品，前者数值为后者的1.75倍[1]。比较常用的非妊娠人群标准参考范围“<0.5 mg/mL”，使用的报告方法便是纤维蛋白原当量这种单位表示的。检测仪器的制造商常常给出他们所推荐的D-二聚体的截断值，但越来越多的研究不拘泥于单一的D-二聚体截断值，而是针对人群的年龄、性别给出特异的截断值，旨在提高D-二聚体诊断疾病或指导疾病治疗的准确性。

1.3D-二聚体水平升高的常见情况 D-二聚体在肝脏疾病、冠状动脉疾病和其他心血管疾病、癌症、外伤、妊娠、感染、炎症性疾病、严重肾病、近期外科手术和高龄人群中都会增高。然而，这些条件下D-二聚体值升高的特异性不如静脉血栓栓塞疾病(VTE)。

2 D-二聚体在非妊娠人群中的应用

2.1D-二聚体在静脉血栓栓塞疾病中的应用 D-二聚体在非妊娠人群中常常用于辅助诊断静脉血栓栓塞性疾病。VTE最常表现为下肢深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，发生率大约为0.1%～0.2%。D-二聚体是一种敏感但非特异性的诊断测试。结合临床评分规则和年龄调整后的D二聚体截断值可以提高PE的诊断特异性[2-3]。常用的临床评分规则有日内瓦规则和威尔斯规则。同样地，D二聚体检测联合临床评分规则也可以帮助筛查门诊疑似DVT的患者[4]。

2.2D-二聚体可以指导抗凝治疗 确诊VTE后，持续D-二聚体检测也可以帮助帮助识别低复发风险及可以停止抗凝的患者。KEARON等[5]及PALARETI等[6]的研究均说明当D-二聚体持续阴性后停止抗凝治疗是合理的。

3 D-二聚体在正常孕产妇中的应用

3.1妊娠期的其他止凝血参数的变化 妊娠期、分娩时及产后出血风险大，为减少分娩相关出血并发症的发生，孕产妇体内的止凝血系统发生了一系列变化：(1)凝血因子及凝血原材料的变化。由于体内激素的变化，主要是雌激素水平的增加，除了因子Ⅺ，因子、Ⅻ、Ⅹ、Ⅷ、Ⅶ、vWF、和纤维蛋白原在正常妊娠期间显著增加；(2)血小板的变化。妊娠期间血小板聚集增加，血小板体积及寿命无明显变化，但在子宫胎盘消耗增多，造成了良性血小板减少，一般为(80～150)×109L-1；(3)凝血酶抑制剂变化。抗凝血酶不变，蛋白C不变或轻微升高，蛋白C抑制剂减少，游离蛋白S水平显著降低，总蛋白S降低幅度较小。

3.2妊娠期纤溶系统及D-二聚体变化 妊娠期纤溶是一个受调节的过程，取决于纤溶酶原激活剂(tPA 和uPA)和抑制剂(PAI-1/2)之间的平衡。妊娠期间tPA 水平会增加，但PAI-1的增加更加明显，因此在妊娠期间可以观察到纤溶活性降低。但尽管如此，相对于非妊娠状态，整体的纤维蛋白溶解系统仍保持功能活跃。妊娠引起的高凝状态和低纤维蛋白溶解的整体表现为血管内血栓形成和包括DD在内的FDP(纤维蛋白降解产物)增加。

因此，在妊娠期凝血因子增加，凝血抑制因子及纤溶活性降低，血小板聚集增加，导致了孕妇体内高凝倾向。大部分变化持续到产后4～6周恢复正常，D-二聚体值在产后8周回到基线水平[7]。其中纤溶系统虽然被抑制，但整体仍处于被激活的状态，纤溶的特异性产物D-二聚体及纤维蛋白降解产物在妊娠期及产后几周内较非妊娠期高。

3.3可能影响孕产妇D-二聚体值的母体特征 孕龄、母体体重、人种、镰状细胞病、吸烟可能会影响孕妇体内的D-二聚体水平，高龄对分娩前后的D-二聚体水平无显著影响[8]。

3.4各妊娠阶段的D-二聚体参考值范围的建立 马来西亚一项横断面观察性研究[9]，包含92名孕妇及31名对照组妇女，结果选取中位数及百分位数来表示D-二聚体水平及参考值范围，对照组、早孕期、中孕期及晚孕期的D-二聚体水平及参考值范围分别为0.265(<1.070)mg/mL、0.481(0.357～1.748)mg/mL、1.073(0.771～2.410)mg/mL、1.533(0.771～2.410)mg/L。西班牙GUTIERREZ等[10]完整收集了102名健康孕妇，结果选取中位数及百分位数来表示D-二聚体水平及参考值范围，结果显示孕早期、孕中期及孕晚期的D-二聚体水平及参考值范围分别为0.405(0.169～1.202)mg/mL、0.786(0.393～3.258)mg/mL、1.244(0.551～3.333)mg/mL，该结果与土耳其一项纳入416名健康孕妇的横断面观察性研究[11]和塞尔维亚的一项为期1年的前瞻性研究结果相似[12]。中国武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院的一项回顾性研究[13]总共调查了250名孕妇，分别确定了3个妊娠阶段正常孕妇的D-二聚体水平的平均值及参考范围(以平均数的95%置信区间表示)分别为：0.43(0.40～0.45)mg/mL、0.66(0.61～0.72)mg/mL、1.39(1.21～1.60)mg/mL。爱尔兰MURPHY等[14]调查了760名孕周6～42周之间的健康孕妇的D-二聚体值，通过回归方法预测出了孕周与D-二聚体水平的关系曲线，并给出了从第6～42周每个孕周预测的第5百分位数值、中位数、第95百分位数值及相对应的95%置信区间。他们所推荐采用的非妊娠D-二聚体临界值为224 ng/mL，结果显示D-二聚体浓度值在小于12周妊娠时增加至2倍，在19～21+6周孕组中增加至2倍，在28～36+6周孕组中增加至5倍，在38～40+6周组中增加至6倍[14]。

3.4D-二聚体在正常妊娠的变化规律 大多数研究呈果显示，D-二聚体在孕期及产后的变化规律是妊娠早期开始就显著高于非妊娠人群，并随着孕周逐渐增长，在产褥早期(产后72 h内)达到高峰，产后1～8周恢复值非妊娠水平[15-16]。常用的非妊娠人群的D-二聚体参考值范围不再适用于孕期，约13%～38%的早孕期孕妇D-二聚体值超过非妊娠人群参考值，约68%～97%孕中期孕妇D-二聚体值超过非妊娠人群参考值，约94%～100%晚孕期孕妇D-二聚体值超过非妊娠人群参考值[9-10,12-14,17]。

3.5影响妊娠各阶段D-二聚体参考值范围的因素 各地研究中心计算得出的不同孕期的参考值范围不尽相同，这与人种、实验室仪器、方法、结果表达方式/单位、不同研究相同妊娠阶段纳入的孕妇孕周不完全一致等原因有关。测量D-二聚体浓度的实验室化学方法以免疫比浊法应用最广泛。因各妊娠阶段D-二聚体值基本不符合正态分布，各研究的参考值范围一般采用百分位数法来确定，一般表示为中位数(P2.5～P97.5)。前瞻性的实验方法可以随访整个妊娠及产后D-二聚体数值的变化，结果更真实可靠，但随访时间长，资料完整性往往较差，故少有前瞻性实验来确定各孕周D-二聚体参考值范围的研究，且这些研究纳入的研究数量均较少。然国际上暂无统一的适用于正常妊娠的D-二聚体参考值范围，建议每个实验中心建立自己当地孕妇的D-二聚体值参考值范围。

4 D-二聚体在妊娠相关疾病中的应用

4.1在孕产妇静脉血栓栓塞疾病中的应用 VTE包括DVT及PE，在妊娠期及产褥期的发病率约为非妊娠女性的4～5倍[18],逐渐成为孕产妇死亡的主要原因之一。D-二聚体在排除非孕产妇人群VTE方面具有较高的阴性预测价值，但在孕产妇中的使用仍存在争议。因呼吸急促、下肢肿胀等VTE症状也是妊娠期常见的临床表现，且D-二聚体值异常升高在孕期及产后十分常见，这使孕产妇的VTE诊断十分棘手。

4.1.1单独D-二聚体值诊断孕产妇的价值 关于妊娠期及产后VTE的诊断策略的研究很多，研究者们尝试通过提高D-二聚体截断值来提高诊断的准确性。如浙江大学一项前瞻性观察性队列研究[19]纳入了16 127名孕周28周后分娩的孕妇，利用受试者工作特征曲线分析表明产后24 h内D-二聚体水平的最佳截断点为3.695 mg/L，特异性为75.5%，敏感性为73.7%。与非妊娠人群相比，其敏敏度及特异度仍较低。另外一项前瞻性观察性队列研究提出,D-二聚体诊断孕产妇肺栓塞疾病的准确性较差[20]。其主要的研究对象包括明确诊断PE的181名孕期或产褥期的女性，以及259名明确排除PE诊断的孕期或产褥期的女性。该研究分析了D-二聚体诊断PE的准确性，结果表明使用标准阈值时D-二聚体的敏感性和特异性分别为88.4%和8.8%，使用妊娠特异性阈值时分别为 69.8% 和 32.8%。研究者们认为对于疑似诊断PE的孕妇及产后女性，均应进行影像学的诊断来确保安全管理。OKONOFUA等[21]对此研究表示了认同，他提出需要谨慎看待之前对D-二聚体的依赖，同时必须寻找更可靠的诊断妊娠期PE的标准。单独D-二聚体来预测产褥期VTE的发生价值还有待进一步探讨。

4.1.2D-二聚体联合临床评分标规则诊断孕产妇VTE D-二聚体联合临床评分标规则来排除VTE是近年来的新方向。在过去几年里，发表了2项使用D-二聚体联合临床评分规则来排除妊娠期肺栓塞的前瞻性研究，得到了正向的结论。在第一项研究[22]中，纳入了395名经急诊评估疑似PE的孕妇，应用改良日内瓦评分和D-二聚体水平将疑似PE(急性新发或恶化的呼吸急促或不明原因胸痛)的孕妇分为两组。纳入中低风险组及小于D-二聚体截断值的患者排除PE诊断，其余患者均行双下肢静脉血管超声：阳性则考虑PE；阴性则进一步行CTPA，若CTPA结果无法确定，则进一步行肺通气灌注扫描。该研究中，总的PE发生率为7.1%。在中低风险组中，约14.2%的疑似PE患者避免了CT下肺动脉造影(CTPA)检查。根据临床规则和D-二聚体水平检测避免行CTPA的患者在随访期间均未再次诊断为DVT。但该研究存在一些局限性：修订后的日内瓦规则依赖的客观变量并非特定于孕产妇；该研究的D-二聚体截断值并未针对孕产妇做出调整，限制了其在妊娠早期以外的效用。

在第2项研究中[23]，纳入了498名临床疑似PE的孕妇，探索了选择性D-二聚体截断值(如果不满足任何评分标准则为1 000 ng/mL，如果满足一条或多条评分标准，则为500 ng/mL)和YEARS临床评分规则在疑似PE孕妇的管理中的应用。YSARS使用的3个评分标准：DVT的临床体征；咯血；PE作为最可能的诊断[24]。有DVT症状或体征的患者均进行下肢静脉超声检查。然后结合YEARS标准和选择性D-二聚体水平将无症状患者进一步分为需要CTPA检查的患者和仅需要临床随访观察的患者。在所有疑似PE的孕妇中有39%避免使用CTPA。在未接受CTPA的孕妇中仅有1名(0.51%)孕妇在随访过程中确诊为VTE。该研究同样存在一些局限性：“评估PE是否是最可能的诊断”是YEARS规则中最具决定性的变量，但这个主观变量具有不确定性，可重复性差；且提前得知患者D-二聚体水平可能会影响临床医生对诊断PE可能性的评估；该研究使用的D-二聚体截断值虽然针对临床评分规则有所调整，但仍没有针对孕龄进行调整。

然而，GOODACRE等[25]对上述2种方案策略均进行了验证，该研究纳入了一组包含219名已经采用CTPA进行诊断的可疑PE的孕妇队列，研究者们提出了担忧，认为以上2种策略可能不安全。在该队列中，使用改良日内瓦临床评分规则/D-二聚体策略将避免21%的女性进行CTPA检查，包括12例确诊PE患者中的3例；使用YEARS规则/D-二聚体策略将避免44%的女性进行CTPA检查，包括12例PE确诊患者中的5例。计算得出的改良日内瓦规则/D-二聚体和YEARS规则/D-二聚体策略诊断PE的敏感性分别为75.0%(95%CI：42.8%～93.3%)和58.3%(95%CI：28.6%～83.5%)。但在这个英国队列中，这2种策略的失败可能是由于队列中的人群使用抗凝治疗降低了D-二聚体水平，使得一部分本应进入下一步影像学检查的患者提前被排除了PE诊断。

这些研究提示，利用临床评分规则结合传统的D-二聚体检测进行妊娠期静脉血栓栓塞性疾病诊断的新策略帮助临床医生排除妊娠期PE诊断提供了新的思路和方向，减少不必要的影像学检查和辐射伤害，但相关可靠性的前瞻性研究较少，现有的一些研究结果仍存在争议，有待更多诊断性试验来验证这些新策略的准确性。

4.2D-二聚体在其他妊娠相关疾病中的应用 D-二聚体的水平还可以预测患有妊娠期高血压疾病[26-27]、复发性流产孕妇[28-29]的妊娠结局，并指导抗凝治疗改善妊娠结局。但D-二聚体作为独立因素进行预测妊娠相关疾病的妊娠结局作用不显著，需要联合其他指标提高预测的准确率。最近还有研究表明，感染了COVID-19的孕妇的D-二聚体显著高于未感染病毒的孕妇，对于感染孕妇产后采用抗凝治疗可以改善预后[30]。

5 小 结

D-二聚体广泛应用在非妊娠人群中。其在孕期及产后的变化规律更复杂，关于其应用价值有着有广泛的探索。其在孕期及产褥期处于一个动态变化的过程，无论是利用传统的D二聚体截断值或是妊娠特异性的D-二聚体截断值，其作为独立因素诊断和预测疾病预后的价值均有限。目前，研究的新方向是联合临床评分规则提高诊断的准确性。