皮质醇合并醛固酮共分泌瘤1例

孙秋月，张雪莲，宋璐璐，蔡晓频，陈晓平，张波

（1.河北省衡水市中医医院 内分泌科，河北衡水 053000；2.中日友好医院 内分泌科，北京 100029）

患者男性，46 岁，主因发现肾上腺肿物6 年就诊。患者6 年前体检时发现血压升高170/110mmHg，无满月脸、皮肤紫纹、瘀点、瘀斑，无心悸、头痛、大汗、面色苍白，无全身乏力及四肢软瘫，就诊于北京某医院。查肾上腺CT 提示：右侧肾上腺结节。未予特殊治疗，嘱其随诊。此后于门诊调整降压药物，间断口服“安博诺、络活喜、厄贝沙坦”降压治疗，血压控制不理想（波动在140～160/90～100mmHg）。3个月前因血压控制不佳，就诊于北京某三甲医院，调整降压方案“硝苯地平控释片30mg，每日1 次，氯沙坦氢氯噻嗪50mg，每日1 次，盐酸阿罗洛尔10mg，每日晨1 次”，血压控制不佳（140～160/90～100mmHg）。20d前再次就诊于该三甲医院，停用上述降压药物，改为“维拉帕米240mg，每日2 次”，用药2 周后于该医院以高血压病因待查住院治疗，住院期间查肾上腺CT：右肾上腺占位性病变，性质待定，左侧肾上腺未见异常，肾动脉和肾脏未见异常。卧立位试验：卧位醛固酮3.6ng/dl，卧位血浆肾素（活性）0.5μIU/ml，ARR 7.2（对应切点：＜3.7）；立位醛固酮6.6ng/dl，立位血浆肾素（活性）1.4μIU/ml，ARR 4.714。卡托普利抑制试验：用药前醛固酮4.3ng/dl，血浆肾素（活性）0.6μIU/ml，ARR7.167；用药后醛固酮4.1ng/dl，血浆肾素（活性）0.8μIU/ml，ARR5.125。后入住我院内分泌科，既往体健，否认应用外源性糖皮质激素、非甾体抗炎药、甘草类药物史。体格检查：血压164/108mmHg，身高188.5cm，体重84kg，BMI23.8kg/m2，体型正常，脸稍圆，双侧锁骨上窝可见脂肪垫，无水牛背，双侧股根部、腹部、腋下未见宽大紫纹，无明显色素沉着及黑棘皮征，无皮肤菲薄，双下肢未见明显水肿，心肺腹查体未见异常。实验室检查：血尿便常规、凝血功能、肝肾功能、血脂未见异常。血气分析：PH7.396，血钾3.4mmol/L，血钠143mmol/L，离子钙1.21mmol/L。内分泌相关检查（括号内为正常值范围）：血清睾酮13.96nmol/L（6.07～27.10nmol/L），促卵泡生成素（FSH）7.40mIU/ml（1.27～19.26mIU/ml），促黄体生成素（LH）3.43mIU/ml（1.24～8.62mIU/ml），催乳素（PRL）218.26mIU/ml（55.97～278.36mIU/ml），雌二醇（E2）108.71pmol/L（＜142.95pmol/L），脱氢表雄酮（DHE-S）39.90μg/dl（70～495μg/dl）。OGTT及胰岛素、C-肽释放试验（0h、0.5h、1h、2h）：血糖（mmol/L）4.72、9.52、11.60、9.18，胰岛素（mU/L）7.24、59.86、65.69、59.34，C-肽（ng/ml）1.57、5.57、8.24、9.88。皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）节律（0点、8点、16点）：皮质醇（μg/dl）16.33、19.99、16.45，ACTH（pg/ml）＜1、＜1、＜1。24h尿游离皮质醇（UFC）375.20μg（36～137μg），对应尿量1600ml。经典小剂量地塞米松抑制试验：8AM皮质醇19.36μg/dl（切点＜1.8μg/dl），8AMACTH＜1pg/ml，对应24h尿UFC698.56μg/24h，尿量1600ml。高血压两项（立位）：醛固酮89.54pg/ml，血浆肾素1.14pg/ml，ARR78.54（对应切点＜38）。卡托普利抑制试验：用药前醛固酮80.16pg/ml，用药前血浆肾素＜1pg/ml；用药后醛固酮79.82pg/ml，用药后血浆肾素1.7pg/ml，ARR46.95，醛固酮抑制率0.42%。血尿儿茶酚胺代谢产物测定均在正常范围。多次复测血钾及24h尿钾正常。肾上腺增强CT（图1，见封三）：右侧肾上腺可见一大小约24mm×20mm 类圆形软组织密度影，增强期明显不均匀强化，平扫33Hu，动脉期及延迟期88Hu及83Hu，左侧肾上腺形态、大小正常，未见异常密度影。双能X 线骨密度测定：正常骨量。诊断：肾上腺占位，库欣综合征合并原发性醛固酮增多症共分泌瘤可能性大，继发性高血压病，糖耐量异常。

图1 肾上腺增强CT

治疗：控制血压后，转往泌尿外科行手术切除肾上腺占位。术中切除结节一枚，大小4.3cm×2.5cm，包膜尚完整，切面灰黄灰褐，质中（图2，见封三）。术后病理：（右侧肾上腺肿瘤）肾上腺皮质腺瘤。免疫组化：CgA（-），Ki67（MIB-1）（2%+），P53（斑驳弱+），SSTR2（-），Syn（+），CD56（+），CK（AE1/AE3）（-），Vimentin（+）。术中及术后给予糖皮质激素替代治疗，无低血压、低血糖、乏力、恶心、心动过速等不适，术后3d 复查高血压四项（卧位）：醛固酮56.78pg/ml，肾素＜1pg/ml，皮质醇0.10ug/ml，ACTH＜1pg/ml。术后12d 复查高血压四项（立位）：醛固酮83.91pg/ml，肾素4.25pg/ml，ARR19.74（对应切点＜38），皮质醇＜0.10μg/ml，ACTH 2.28pg/ml。术后停用降压药物，血压控制良好，为130/80mmHg。

图2 肾上腺皮质瘤

讨论1977 年，Hogan 等首次报道了醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）合并亚临床库欣综合征（subclinical Cushing’s syndrome，SCS），开始时该病被认为是一种少见疾病，但后续研究发现其并不罕见。在单一腺瘤的醛固酮瘤（producing adenoma，PA）患者中，PA 伴SCS 的患病率可达21%（8/38）[1]。由于患者无明显皮质醇增多的临床表现，故容易漏诊。SCS伴PA患者更易出现代谢异常，SCS 可诱发糖代谢异常、高血压等，醛固酮受体在心肌、脑血管等部位均有表达，更易引起靶器官的损害，故PA伴SCS应更加引起大家的重视，明确诊断后尽早治疗以防发生代谢异常引发严重的靶器官损害[2]。此患者因肾上腺意外瘤就诊，患者脸稍圆，双侧锁骨上窝可见脂肪垫，皮质醇异常升高，节律消失，24h 尿UFC 显著升高，小剂量地塞米松抑制试验皮质醇不被抑制，皮质醇增多症诊断明确，ACTH 小于正常低限，为非ACTH 依赖性皮质醇增多症，为肾上腺源性皮质醇增多症，结合肾上腺增强CT 见左肾上腺占位，临床考虑为肾上腺瘤所致皮质醇增多症。同时采用2016 年美国内分泌学会原醛诊治指南推荐的血浆醛固酮水平与血浆肾素浓度比值（ARR）作为醛固酮瘤的筛查指标[3]，多次测定卧立位醛固酮及肾素（活性及浓度）所计算ARR 明显高于正常切点，进一步行卡托普利确诊试验，结果均显示醛固酮抑制率小于30%，同时ARR＞25，故原发性醛固酮增多症诊断明确[4]。患者术后皮质醇下降，肾素水平恢复，ARR恢复正常，故考虑此病人肾上腺占位为皮质醇合并醛固酮共分泌瘤。一般皮质醇合并醛固酮共分泌瘤免疫组化可显示17α-羟化酶的表达，因我院现有条件限制，未行此项检测。迄今为止，在现有病历报道中，PA 伴SCS 患者较单纯PA 相比[5]，年龄更大，肿瘤直径一般大于2cm 特点[5]，血钾水平更高，尿钾水平更低，醛固酮基线水平更低，ARR 水平更低，可能原因为共分泌瘤分泌皮质醇，ACTH受到抑制，从而一定程度上影响醛固酮的分泌。对于这种共分泌瘤，手术切除是首选治疗方式，术后管理同样重要。因皮质醇增多症患者肾上腺病变组织分泌的皮质醇反馈抑制下丘脑-垂体轴，造成ACTH 释放减少，使病变以外的肾上腺皮质萎缩，患侧肾上腺切除术后对侧肾上腺无法代偿，使血浆皮质醇浓度迅速降低，可能出现急性肾上腺皮质功能减退危及生命，围手术期超生理剂量的激素替代使血浆皮质醇浓度升高，避免了上述风险。一般认为，术后起始泼尼松治疗见于以下情况[6]：（1）血清8 点皮质醇＜55nmol/L（2μg/dl）；（2）8 点皮质醇在55～276nmol/L（2～10μg/dl），伴有肾上腺皮质功能减退表现；（3）8 点皮质醇在276～414nmol/L（10～15μg/dl），伴有肾上腺皮质功能减退表现，行ACTH 兴奋试验，ACTH（250μg）刺激后30min 或60min 皮质醇＜500nmol/L。2015年美国内分泌协会库欣综合征临床实践指南推荐应用清晨皮质醇、ACTH 兴奋试验或低血糖兴奋试验评估下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）恢复情况，当以上检查正常时，建议停用糖皮质激素。