成人型神经元核内包涵体病的动态影像学表现（附7 例分析）

王招秀，赵黎明，刘含秋，阮秀杭，魏新华

（1.广州市第一人民医院，华南理工大学附属第二医院放射科，广东 广州 510180；2.四川省人民医院放射科，四川 成都 610072；3.复旦大学附属华山医院放射科，上海 200040）

神经元核内包涵体病（Neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一种缓慢进展的神经系统变性疾病，其病理学特征为中枢、外周和自主神经系统细胞以及内脏器官细胞中发现嗜酸性透明核内包涵体[1]。包括散发型和家族型，儿童、少年及成人均可发病。关于NIID 的发病机制尚未明确。国内报道鲜见，各专科医师对此病认识不足，易漏诊误诊。本文回顾性分析了7 例确诊为NIID 的成人患者的影像资料，结合患者的病程及临床表现，对成人型NIID 患者的基本影像及动态影像演变规律进行分析，旨在提高对此病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集经皮肤活检证实且有完整临床及影像资料的NIID 患者共7 例（女5例，男2 例），发病年龄44～69岁，平均（58.0±8.0）岁。其中3 例患者在疾病发作后行脑脊液穿刺检查。

1.2 影像学检查与分析

全部病例均行MRI 平扫，其中5 例行2 次及以上MRI 检查，有5 例患者行MRI 平扫合并增强扫描，6 例合并磁敏感加权成像（SWI），1 例合并磁共振血管成像（MRA）。另有3 例患者行计算机断层扫描（CT）平扫，2 例合并CT 灌注检查，3 例合并计算机断层扫描血管造影术（CTA），与同时期MRI 检查相隔均未超过1 周。

MRI 检查：采用GE Signa 1.5T、GE Excite 3.0T、Simens Magnetom Expert 3.0T 超导MR 扫描仪，常规行横断面、矢状面、冠状面扫描，扫描层厚5～8 mm，层间距2 mm。MRI 平扫包括SE T1WI、FSE T2WI、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、弥散加权成像（DWI），部分包括SWI、MRA 扫描。MRI 增强扫描：使用磁显葡胺（Gd-DTPA）以0.2 mg/kg 的速率经静脉注射，采用SE T1WI 序列。

CT 检查：采用GE High Speed X/I 螺旋CT 扫描机，常规行颅脑横断面扫描，层厚和层距均为10 mm，部分包括CTA 及灌注扫描。增强扫描：经静脉注射100 mL 欧乃派克（Omnipaque）。

由两名主治及以上的影像科医师对病灶部位、范围、形态、信号/密度、强化方式等进行独立观察分析后再联合确定。

1.3 病理检查及分析

本组7 例患者均进行了皮肤活检。取外踝上10cm处的皮肤进行活检，活检标本分为两部分，一部分经冰冻切片后行苏木精-伊红（HE）染色及免疫组织化学染色，检查泛素、p62 蛋白表达情况；另一部分经固定、包埋制成超薄切片，于染色后透射电镜下观察。由两名主治医师及以上职称的病理科医师镜下观察组织形态学表现并行组织化学检测，经讨论后确定最终结果。

2 结果

2.1 病理及临床表现

本研究7 例患者的皮肤病理改变：HE 染色可见部分汗腺细胞、脂肪细胞和纤维细胞的细胞核内存在嗜酸性包涵体，免疫组织化学染色可见包涵体p62 抗体、嗜酸性泛素抗体染色呈强阳性，结合影像学检查最终诊断为NIID。

本研究中7 例NIID 患者发病年龄在44 岁及以上，均无明确家族史，考虑为散发的成人型NIID。5例患者表现为反复发作性症状，2 例患者表现为进行性持续性病程，7 例病程时长为5 月～20年，平均（84.0±81.0）月。NIID 患者临床表现具有高度异质性，主要症状包括认知障碍（5/7）、头晕（4/7）、头痛（4/7）、意识障碍（4/7）、膀胱功能障碍（4/7），部分可出现发热（3/7）、恶心呕吐（3/7）、震颤（3/7）、肢体无力（3/7）、视觉障碍（2/7）、精神行为异常（2/7）、言语困难（1/7）等。3 例患者脑脊液检查显示脑脊液蛋白含量明显升高。

2.2 影像表现

成人型NIID 的影像表现与病程及病情严重程度有关，在急性发作或明显进展后可出现一系列基本影像表现，包括：①DWI 皮髓质交界区曲线样高信号，国内学者称之为皮质下绸带征[2]，本组7 例患者均有出现（7/7），以额顶叶多见，多数（5/7）呈对称性，沿皮质下延伸，增强扫描（4/4）均无强化。DWI 高信号易累及胼胝体（5/7），且个别胼胝体DWI 高信号的出现早于皮质下绸带征（1/5）。②脑白质高信号（7/7）、幕上脑室不同程度扩大及不同程度脑萎缩（6/7）。7例患者在T2WI 和/或FLAIR 序列上均显示不同程度的脑白质高信号，多数（5/7）呈对称性，且病程较长的患者，脑白质高信号更明显。6 例患者合并幕上脑室不同程度扩大，脑沟、脑池不同程度增宽，且4例病程较长的患者脑萎缩更明显。③颅脑CT 示脑白质密度减低，3 例患者CT 平扫可见脑白质密度不同程度减低，2 例呈对称性。此外，SWI、CTA 及MRA显示成人型NIID 患者无明显相关的血管病变。

本组5 例患者行2 次及以上MRI 检查，动态观察颅脑的MRI 变化。2 例患者在疾病早期类似急性脑炎或卒中样脑病急性发作后2～3 周内，MRI 示病变区域脑实质肿胀，增强扫描呈脑回状强化，CT 示脑实质密度增高，相应部位脑血容量增加。DWI 皮质下绸带征出现或消失的时间不定。5 例首次发现DWI 皮质下绸带征的MRI 检查距离最近一次急性发病或明显进展的时间为11～30 d，平均（20.0±9.0）d，距离起病时间的个体差异明显，为11 d～10年，平均

（52.0±54.0）月。随着病情进展，多数（4/5）患者该信号持续存在且逐渐进展，少数（1/5）可明显缓解。

3 讨论

3.1 概论

1968 年Lindenberg等[3]首次报道在1 例患者的尸检中发现其脑和内脏器官细胞内存在大量嗜酸性核内包涵体，当时认为这种球形、类似病毒的颗粒状物质是慢性潜在的病毒感染所致。1980年，Sung等[4]报道了1 例临床与病理类似的患者，尸检病理证实中枢、外周以及自主神经中存在大量相似的核内包涵体，与病毒感染无关，提出以“神经核内透明质包涵体病”（Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）作为该疾病的名称，后又有学者称之为核内包涵体病（Intranuclear inclusion body disease，INIBD）、NIID，其中以NIID 应用较为广泛。2003年，Takahashi-Fujigasaki等[5]根据发病年龄将NIID 分为婴儿型、青少年型及成人型，根据遗传方式分为散发型和家族型。2011 年以前NIID 的确诊方式主要依靠尸检、直肠活检、神经活检等，多为婴幼儿及青少年。2011年，日本学者Sone等[1]在皮肤活检标本中发现了嗜酸性核内包涵体的存在，认为皮肤活检是一种有效且侵入性较小的诊断手段，并于2014 年提出DWI 特征性皮髓质交界区高信号影是诊断NIID 的另一重要线索[6]。随着NIID 特征性影像的发现以及皮肤活检的开展，国内外关于NIID的报道尤其是成人型NIID 的报道数量逐渐增多，有学者认为本病或许并不像我们以往认为的那样罕见[7]。

3.2 病理及临床表现

NIID 主要病理改变为不同程度的神经元丢失、神经元及非神经元细胞核内发现嗜酸性包涵体。神经元核内包涵体（Neuronal intranuclear inclusions，NIIs）内含有泛素-蛋白酶体（细胞内蛋白降解系统的主要途径）相关的蛋白如泛素、p62，其形成与泛素-蛋白酶体蛋白降解系统的功能障碍有关，被认为是由于蛋白质在细胞核内过度积累而形成[7]。该包涵体位于核周，直径为1.5～10.0 μm，电镜下表现为无膜结构的纤维物质，HE 常规染色呈嗜酸性，免疫组化p62、泛素抗体染色呈阳性。NIIs 已报道见于神经、呼吸、胃肠道、内分泌、泌尿、循环、生殖、运动及其它（如皮肤）各种系统的组织内，其中以神经系统受累最为常见，且累及多个系统时，神经系统通常最先受累[8]。研究表明通过皮肤活检检测到包涵体与神经元核内检测到的包涵体在形态及免疫组化方面表现相同[9]。

NIID 为异质性疾病，其临床症状多变且无特异性，基于目前的报道，根据其累及的部位将症状进行分类：①累及中枢神经系统皮质：发作性意识障碍、癫痫、发作性脑病、精神症状等；②累及皮层下：以痴呆最常见；③累及锥体外系：震颤、强直等；④累及小脑：如共济失调；⑤累及周围神经系统：感觉障碍、远端肌力下降、末梢型肢体麻木等；⑥累及自主神经系统：瞳孔缩小、胃肠功能紊乱、泌尿生殖系统功能障碍等。2016年，Sone等[10]对57 例成人型NIID 的研究发现其发病年龄多为50 岁以后，少数病例发病年龄更早。成人型NIID 不仅可以表现为缓慢进展的多系统症状，也可表现为反复发作的类似急性脑炎或卒中样急性脑病症状的病程[10-12]。本组病例系成人起病的散发型NIID，女性多见，常见症状为认知障碍、头晕、头痛、意识障碍、发热、恶心呕吐和膀胱功能障碍，随着疾病进展，出现震颤、肢体无力、视觉障碍、言语困难、精神行为异常等症状，其中有2 例患者出现类似急性脑炎或卒中样脑病急性发作，与既往报道基本相符。3 例患者发作期间行脑脊液检查，发现脑脊液蛋白含量均明显升高，与既往报道一致[10]。

3.3 动态影像特征及发病机制

部分NIID 患者临床表现为急性脑炎或卒中样脑病急性发作，在较为严重的急性发作后2～3 周内，MRI 表现为局部脑实质肿胀，增强扫描呈脑回状强化，CT 显示脑实质密度增高，且病变区域脑血容量增加。最近有研究也报道了临床表现为亚急性脑病症状的患者影像上表现为局灶性水肿及皮层增强[11，13]。此时期影像表现与线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样脑病急性发作、癫痫持续状态相似[14-16]。推测在广泛包涵体形成的背景下，局部神经元或星形胶质细胞或其它细胞的蛋白质代谢障碍，导致类似非缺血性神经血管事件的发生。病变区域呈可逆性高灌注和血管源性水肿，DWI 呈稍高信号，不同于缺血性卒中所显示的明显高信号。成人型NIID 患者多无明显脑血管异常，脑回状强化可能是由于高灌注引起的局部渗出或循环障碍所致。脑回状强化多数出现在较为严重的急性发作后，当发作症状较轻、病变较为局限时，MRI 变化多不明显，此时成人型NIID 患者可能呈现隐匿、缓慢地进展。

DWI 皮质下绸带征被认为是成人型NIID 的特征性影像学表现[10]，其出现的时间及转归存在较大个体差异，甚至同一患者不同部位存在明显不同。本组病例中该征象在患者发病数周至数年后出现，且多数患者持续存在并逐渐进展，少数可明显缓解。少数患者胼胝体DWI 高信号可先于皮质下绸带征出现。DWI 高信号局限于皮髓质交界区，随着疾病进展沿皮层下扩展，但不会延伸至脑白质区。Sone等[10]及Yokoi等[17]的病理研究显示皮质下绸带征与仅出现在皮质下“U”形纤维附近的多发局灶性海绵样变有关，且该区域星形胶质细胞的丢失相比其它区域更为明显。笔者推测当成人型NIID 急性发作后，皮质区的高灌注和血管源性血肿得到及时纠正，皮质强化缓解、CT 密度逐渐减低。然而由于某些原因（高灌注后微血管损伤或者皮质下细胞内NIIs 不利于该区域细胞能量代谢障碍恢复）导致该区域细胞陆续出现持续慢性缺血，引起细胞毒性水肿，继而出现皮质下绸带征，DWI 呈类似缺血性卒中样高信号，随着该区域细胞明显凋亡，病理上呈现海绵样变。Abe等[18]研究认为DWI 高信号的发生存在一定的规律，即病变由双侧额叶向顶枕叶延伸，本组病例部分呈类似发展趋势。

既往认为NIID 患者DWI 皮质下高信号是恒定的，不会消失。Kawarabayashi等[19]对1 例NIID 患者随访5 年后发现DWI 高信号消失，推测可能与神经元死亡及胶质增生有关。本组1 例患者随访8 月后复查显示，在疾病长期缓解（未发作）的情况下，皮质下绸带征较前明显缓解，邻近脑室扩大较前显著，与上述报道一致。陈玲珑等[20]对比1 例NIID 患者5 年前后MRI 的影像变化发现，该患者双侧额颞叶DWI皮质下绸带征明显进展，而左枕叶病灶消失。尽管存在皮质下绸带征缓解的情况，但多数报道NIID 患者随着病情进展，该信号持续存在且逐渐进展。本研究还发现DWI 皮质下绸带征的进展快慢不定，在同一患者中，既可长期缓慢加重，也可短期快速进展。

成人型NIID 的MRI 表现还包括脑白质高信号、幕上脑室扩大并脑萎缩[10]。本组病例均显示进行性脑白质高信号、幕上脑室不同程度扩大，与病情严重程度及病程有关，病情较严重、病程较长的患者脑白质高信号及幕上脑室扩大更明显。脑萎缩以白质萎缩为主，表现为脑室扩大，部分病程较长的患者合并灰质萎缩，表现为脑室扩大并脑沟明显增宽。成人型NIID 影像表现以幕上脑实质异常为主，部分可累及小脑，并可出现小脑萎缩。Sugiyama等[9]研究显示成人型NIID 患者存在小脑半球近中线部位FLAIR异常高信号。

3.4 鉴别诊断

成人型NIID 需与脆性X 染色体综合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）相 鉴别[21]，因为FXTAS 临床表现多样，DWI 也可表现为皮髓质交界处高信号，病理上也存在类似广泛的嗜酸性泛素化阳性的核内包涵体，在临床、病理、影像及遗传方面与成人型NIID 表现都极为相似[22]。最新研究表明NIID 的发病与NOTCH2NLC 基因的5’端转录非翻译区（5’UTR）中GGC 重复扩增有关[23-24]。基因检测发现X 染色体智能低下1 型（Fragile X mental retardation 1，FMR1）基因突变，可确诊FXTAS，能用于与NIID 相鉴别。且目前尚未见FXTAS 皮肤组织的病理中发现核内包涵体的相关文献报道[22]。

总之，尽管成人型NIID 较少见，但在日常工作中，MRI 发现典型DWI 皮质下绸带征对临床诊断成人型NIID 有重要提示意义。当患者反复出现类似急性脑炎或卒中样脑病急性发作，MRI 表现为脑实质肿胀、脑回状强化且合并灌注增加，在临床排除粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作或脑炎时，也需注意动态观察或建议皮肤活检排除NIID 的可能。