乌梅丸对乳腺癌患者化疗效果及免疫功能的影响

姜玉婷 张 莉 李湘奇 徐信杰 张 萌 李 明 张 明

山东第一医科大学第二附属医院中医科，山东泰安 271016

乳腺癌的发生率在近年来呈不断上升的趋势，最新的统计显示，乳腺癌已成为导致发展中国家女性癌症相关病死的第一大病种[1]。手术联合术后化疗是乳腺癌的标准治疗方案，化疗虽然有助于阻止肿瘤发展，延长患者生存时间，但化疗药物毒性较大，患者难以避免出现各种不良反应[2]。化疗还可损害患者的免疫系统，导致免疫功能缺陷或下降[3-4]。一些学者采用中医中药的方法配合化疗，在提高化疗效果、改善患者免疫功能方面取得了不错效果[5]。乌梅丸是厥阴病的治疗主方，在多项疾病的临床研究中均报道乌梅丸可对患者免疫功能产生影响[6]。乌梅丸与乳腺癌的病症相符，有研究报道乌梅丸对乳腺癌化疗患者具有不错疗效[7]，但尚未见有关其对乳腺癌患者免疫功能影响的研究。本研究拟采用乌梅丸联合化疗的方式对乳腺癌患者进行治疗，与单纯接受化疗的患者进行比较，以探究乌梅丸联合化疗对患者化疗疗效及免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取山东第一医科大学第二附属医院（我院）中医科2018年6月至2020年6月收治的乳腺癌患者72 例作为研究对象，纳入标准：①患者均参照《实用肿瘤内科学》有关乳腺癌诊断标准[8]确诊；②卡氏评分（karnofsky，KPS）[9]≥60 分，预计生存期>6 个月；③乳腺癌根治手术顺利，术后未见明显并发症发生；④女性；⑤患者知情本研究内容并签署知情同意书。排除标准：①合并心、脑、肾、肺等重要脏器功能障碍的患者；②合并自身免疫性疾病的患者；③对本研究过程中使用药物不耐受的患者；④病历资料不完整者；⑤合并其他系统恶性肿瘤的患者。本研究已经我院医学伦理委员会审查并批准进行。

按照随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组各36 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均予以常规化疗方案：多西紫杉醇（Rhone-Poulenc，批准文号：X20010340，规格：20 mg/支）与表阿霉素（奥地利依比威，批准文号：H20070131，规格：10 mg/ 支）各75 mg/m2静脉滴注，1 次/d，连用21 d 为一个疗程，共治疗3 个疗程。观察组在实施化疗的基础上联用乌梅丸免煎颗粒剂治疗，处方：乌梅30 g，当归10 g，细辛3 g，川椒6 g，桂枝10 g，黄连3 g，黄柏10 g，人参10 g，干姜10 g，制附片10 g，其药材均购自天津康仁堂。从化疗第一天开始，每日一剂，沸水冲服，分早晚两次饭后1 h服用，连续服用21 d。

1.3 观察指标及评价标准

①两组患者临床疗效[8]比较。完全缓解：病灶完全消退且持续时间>4 周；部分缓解：病灶最大直径乘积减小50%以上，且持续时间>4 周；稳定：病灶最大直径乘积减小或增大25%以下；进展：病灶最大直径乘积增加在25%以上。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②两组患者免疫功能指标变化比较。分别于治疗前和治疗后取患者空腹静脉血，分离得血清后采用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特EpicsXL 型）检测血清CD3+、CD4+、CD8+及NK 细胞百分比。③比较两组患者药物相关不良反应发生情况，包括脱发、胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者完全缓解率与总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者免疫功能指标比较

治疗前两组患者的CD3+、CD4+、CD8+、NK 及CD4+/CD8+值比较，差异均无统计学意义（P> 0.05），与治疗前比较，对照组患者治疗后的CD3+、CD4+显著降低（P< 0.05），CD8+、NK 及CD4+/CD8+值差异无统计学意义（P> 0.05）。观察组患者治疗后的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值均显著升高（P< 0.05），CD8+显著降低（P< 0.05），NK 值差异无统计学意义（P> 0.05）。治疗后观察组患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值均显著高于对照组，CD8+显著低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表3。

表3 两组患者免疫功能指标比较（±s）

表3 两组患者免疫功能指标比较（±s）

注 与同组治疗前相比，aP < 0.05

组别nCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组36 49.13±5.07 52.56±5.01a 28.25±4.57 32.41±4.11a 26.24±3.14 23.01±3.30a 1.06±0.23 1.25±0.15a 14.03±2.54 14.36±2.42对照组36 49.28±5.25 46.71±5.18a 29.12±4.17 26.06±4.26a 26.02±3.50 26.37±3.32 1.04±0.22 0.98±0.18 14.06±2.25 13.85±2.08 t 值0.1234.8710.8446.4360.2814.3080.3776.9140.0530.959 P 值0.902<0.0010.402<0.0010.800<0.0010.707<0.0010.9580.341

2.3 两组患者药物相关不良反应发生情况比较

两组脱发、胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹等各项不良反应发生率及不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表4。

表4 两组患者药物相关不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

乳腺癌在中医中被称为“乳岩”“乳石痈”“乳痞”等，有关其病因病机中医已有较为全面的阐述。采用乌梅丸治疗乳腺癌，主要从厥阴的角度进行辨证，包括经络之厥阴与脏腑之厥阴。经络之厥阴：经络是人体气血运行的通道，基于“经络所过，病之所及”的原则，郑川等[10]认为胸部疾病主要与足厥阴肝经相关，杨亦奇等[7]认为乳腺癌转移器官多与手厥阴经或足厥阴经相关，两者的理论均指出，乳腺癌与厥阴经密切相关。另外，肝经舒畅则排邪有力，肝的气血充足、舒畅，输注于乳房而气化成乳。若肝经不顺、肝阳失泄，导致阴寒不化、阴寒内结，乳络之邪郁积，导致乳腺癌的发生。脏腑之厥阴：厥阴对应脏腑以肝为主，而肝主调畅情志，中医认为情志不遂是乳腺癌发病的重要诱因。《外科正宗》有述“乳岩病机为忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得者，致经络痞涩，聚积成核”[11]。《青囊秘诀》有述“乳岩乃性情每多疑忌……失于调理，忿怒所酿，忧郁所积……以致厥阴之气不行”[12]。其原理为情志不遂导致肝气郁结，从而使气滞血结导致血瘀，肝郁又可克脾，使气滞津停导致痰邪积于乳络，最终发展为乳腺癌。

乌梅丸出自《伤寒论》，具有辛散、酸收并用的特点[13]。方中乌梅性收敛，能疏泄厥阴、调畅气机；黄连、黄柏性味苦寒，苦能下蛔，寒能清解因气机逆乱所生之热；桂枝、制附子、干姜、细辛、川椒等性辛热，能温本固阳，祛除脏寒；当归、人参具有补养气血功效，结合桂枝可养血通脉。全方酸苦甘辛兼备、寒热兼治，可发挥气血兼顾、阴阳共调、攻补兼施，集扶正祛邪之功。结合乳腺癌发生的病理病机来看，调畅气机有助肝经顺畅，针对肝气郁结、气滞血瘀而治，祛除脏寒能够驱散阴寒，针对肝经不顺、肝阳失泄而治。现代实验研究证实，乌梅丸可在抗炎、抗氧化、抗诱变和免疫调节等方面发挥作用，应用于肿瘤治疗时，可通过抑制癌症相关基因的表达起效[14-15]。本研究结果显示，加用乌梅丸后，患者的化疗有效率得到了显著提高，且药物相关的不良反应未见增加，说明该方剂具有有效、安全的优点。免疫调节方面，CD3+细胞可激活T 细胞，CD4+细胞可促进表面分子表达和细胞因子分泌，CD8+细胞属于细胞毒性T 淋巴细胞，CD4+与CD8+细胞在正常情况下保持一定的平衡，当CD8+增多或CD4+减少时，可反映机体的免疫反应受到抑制[16-17]。故本研究中，观察组患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值升高、CD8+下降可反映免疫功能的增强，而对照组患者的指标变化说明其免疫功能受到抑制。已有研究在其他疾病方面也对乌梅丸对免疫功能的影响进行了探究，如在杨静波等[18]的研究中，采用乌梅丸对慢性萎缩性胃炎患者进行治疗，结果显示，乌梅丸可促进患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值升高，CD8+下降。孙盟朝等[19]采用乌梅丸治疗溃疡性结肠炎患者，亦得出一致结论。本研究结果在乌梅丸对T 淋巴细胞的影响方面与杨静波等[18-19]的研究结果一致。通过对本研究及上述两者的研究总结可发现，虽然慢性萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎、乳腺癌三种疾病在西医上并无联系，但在中医上其病机均与乌梅丸的药理机制相合。因此，在接下来的研究中，还可从乌梅丸的药理机制出发，探究将其用于更多疾病治疗的效果。

综上所述，乌梅丸能够提高乳腺癌患者的化疗疗效、增强患者的免疫功能，且不会增加药物相关不良反应，兼具有效、安全的优点。但本研究纳入病例较少，可能对结论的延伸性产生一定影响，且观察时间较短，缺乏长期结论。后续还可增加研究病例，进行更长时间、更多指标的研究，以进一步明确结论，丰富临床成果。