以高热、肝功异常为主要表现的肾癌相关副瘤综合征1例报告

王洪英，唐万欣，陈肖蕾△

(四川大学华西医院 a全科医学科，b肾脏内科，四川 成都610041)

患者，男，51岁，因“发热1月余”于2021年10月19日收治我院肾内科。入院前1个多月患者无明显诱因出现高热，最高体温>39 ℃，无畏寒、咳嗽、腰痛、关节痛、皮疹。当地医院主要检查结果：白细胞(WBC) 13.38×109/L，中性粒细胞(N)% 76.7%，血红蛋白(HGB) 89 g/L； 谷丙转氨酶(ALT) 108 U/L，谷草转氨酶(AST)117/L，白蛋白21.6 g/L；泌尿系统彩超：右肾实性占位。增强CT：右肾外缘团块影，右肾门多发淋巴结肿大。右肾包块穿刺活检病理示“肾小管及肾小球慢性炎症，间质见较多淋巴细胞及浆细胞浸润，未见确切肿瘤成分”。经抗感染治疗后患者发热无明显缓解，遂至我院就诊。入院查体：体温39.1 ℃，血压141/61 mmHg；贫血貌，巩膜轻度黄染，浅表淋巴结无肿大，双下肢轻度水肿；余无阳性体征。辅助检查：HGB 73 g/L, WBC 11.16×109/L, N% 76.9%；ALT 65 IU/L, AST 128 IU/L, GGT 105 IU/L, 总胆红素 29.2 μmol/L，直接胆红素 21.1 μmol/L,白蛋白 24.9 g/L, 肾功正常；尿蛋白1+；凝血功能、免疫指标、输血前全套、肿瘤标志物无异常；感染指标仅查见单疱病毒IgM抗体轻度升高，余均为阴性。胸部CT示双肺散在慢性炎症。PET-CT：右肾占位、左侧颈部及腹膜后多发淋巴结糖代谢异常增高，右肾癌伴淋巴结转移？初步诊断“①发热待诊；②右肾肿瘤？”。先后经验性给予哌拉西林、美罗培南、伐昔洛韦抗感染和对症治疗，患者仍每日高热，多次血培养结果均为阴性。贫血、肝功能异常也无明显好转，HGB最低降至57 g/L。多科会诊意见：①采用基因测序搜索少见病原体；②行骨髓检查排查血液系统疾病；③右肾占位不排除肿瘤，但高热、重度贫血少见。取外院肾穿刺标本于我院会诊，暂缓外科手术。此后宏基因组高通量测序、骨髓检查仍无阳性发现。我院病理科会诊院外肾穿刺组织标本，结果示“肾间质见少量淋巴细胞和浆细胞，未见肿瘤细胞”。右肾包块穿刺活检示“少量恶性肿瘤组织伴坏死”。后患者接受右肾肿瘤根治性切除术，病理结果为“高级别肾细胞癌(ISUP/WHO 2016分级：4级)”。患者体温、肝功能在术后1周内逐渐恢复正常。最终诊断“肾癌相关副瘤综合征(PNS)”。

讨论PNS是由恶性肿瘤的产物所激发的异常免疫反应所导致的一系列临床综合征，较为少见，可累及到全身多系统。临床表现多样，缺乏特异性，很容易误诊或漏诊。目前PNS的发病机制还未完全阐明，可能与肿瘤分泌的炎症因子、异位激素等相关[1]。诊断上还没有统一的标准，属于排他性诊断。在恶性肿瘤诊断明确的基础上，需要排除肿瘤本身的浸润、压迫和转移所造成的影响[2]。在可能引起PNS的恶性肿瘤中，肾癌较常见，出现PNS的概率10%～40%，部分病例以此为首发症状[3]。目前已发现肾癌相关PNS的临床表现超过15种以上，包括高钙血症、高血压、贫血等[4]。正是由于这种非典型性，医生很难在初诊时就将相关症状和肿瘤关联起来。本例患者以不明原因的高热起病，在诊治过程中经影像学检查发现肾脏肿瘤。起初我们未将肾癌作为发热最可能的病因，这是因为实体肿瘤很少引起高热和中重度贫血，并且院外肾肿块穿刺活检未查见肿瘤细胞。当经过全面的检查都未有阳性发现后，考虑“PNS”的可能。最终，二次肾脏包块穿刺和手术切除的组织病理证实为“高级别肾细胞癌”。患者在肿瘤切除术后体温迅速降至正常，由此印证了PNS的诊断。据报道，发热可见于10%～30%的肾癌患者，肿瘤坏死、出血、毒性物质吸收都会引起体温升高，IL-6水平增高也发挥了致热源效应[5]。

本例患者出现的难以解释的肝功能异常最后也被证实为PNS的表现。临床上7%～15%的肾癌患者可出现非转移性的肝功异常，表现为碱性磷酸酶、转氨酶升高、非梗阻性黄疸、凝血酶时间延长等等，称为“Stauffer’s综合征”，发病机制可能与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-6等炎症因子的水平升高有关[6]。肝脏病理表现为非特异性的肝炎伴免疫细胞浸润和肝窦扩张[2]。肝功损害在肿瘤切除后大多可以逆转，若肝酶再次升高则预示肿瘤局部复发或远处转移。另外，该患者合并的贫血在排除其他病因后也可用PNS来解释。营养不良、慢性疾病以及肾癌分泌的乳铁蛋白对铁代谢的干扰作用等都参与了贫血的发生[5]。当前普遍认为PNS的发生和严重程度与肿瘤的大小以及是否转移无关，除Stauffer综合征外，其余病症未显示出与预后相关[2]。但也有研究认为合并PNS的肾癌患者肿瘤核分级和恶性程度更高[7]，本病例的病理分级恰好符合这个特点。PNS基本都会在原发肿瘤得到充分治疗后明显缓解甚至消失；但若不处理肿瘤，单纯对症治疗往往效果不好。因此，即便是发生了转移的晚期肾癌患者，如果出现了PNS，也应实施减瘤性肾切除术来缓解症状[8]。

回顾该病例的诊疗过程，有以下体会：一是肾癌的发现存在偶然性。由于缺乏早期症状或体征，多数患者在例行体检或诊治其他疾病时经影像学检查发现。典型的腰痛、血尿和可触及的肾包块“三联征”仅见于9%的患者[9]。二是PNS的诊断对于肾癌的处置至关重要。外科手术是治疗肿瘤的主要手段，但手术风险与患者的器官功能状态密切相关。该病例术前存在的高热、严重贫血和肝功能异常都会增加手术风险，若为非肿瘤因素引起，则应该在上述疾病得到有效治疗后方才实施手术。然而，若为PNS相关，唯一有效的缓解方式就是手术切除肿瘤。因此，慎重地做出PNS的诊断可以尽早启动肿瘤的治疗，以免延误病情。虽然PNS在肾癌中的发病率不算太低，但从整个临床上看仍属少见疾病。其多样性的表现导致这类患者可能收治到不同的科室，若缺乏对PNS的认识，就极易造成误诊，甚至耽误原发肿瘤的治疗。因此，针对以非特异性症状为主要表现的病例应加强多科协作，全面深入地对病情进行分析，增加经验的积累。