儿童肿瘤患者口腔黏膜炎研究进展

余雅婷，温贤秀，毛孝容，王 丽，唐 莉

2020年0～14岁儿童癌症发病率为每10万人16.8例[1]，随着医疗技术的进步，儿童癌症的5年生存率有了显著的提高，但癌症仍然是儿童的第二大死亡原因，仅次于意外伤害[2]。口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是口腔黏膜的炎症或溃疡性病变，是与癌症治疗相关最常见的口腔并发症[3]，可表现为口腔黏膜发红、肿胀、出血，生成淡黄色或白色伪膜等，如出现创面则称为溃疡。在癌症患儿化疗后，其发生率为40%～90%[4]。不同的抗肿瘤治疗手段，引起OM的发生时间和表现均不相同。最初的症状通常在治疗后3～10天出现，7～14天达峰值，若无并发感染通常在一周内自然恢复[3]。也有研究发现超过50%的OM可能导致中度或重度疼痛、营养状态受损，19%的患者因OM进行住院治疗，导致抗肿瘤治疗时间延长甚至中断，严重者可继发细菌、病毒或真菌感染，甚至危及生命，直接或间接导致医疗保健费用增加，降低患者生活质量[4, 5]。本文旨在对儿童肿瘤患者口腔黏膜炎的发病机制、危险因素、评估工具及其可用的预治策略进行综述如下。

1 口腔黏膜炎的发病机制

口腔黏膜细胞为上皮细胞，抗肿瘤治疗影响口腔黏膜上皮细胞的正常代谢和更新，破坏口腔正常生理功能、微生物生态环境，进而引起口腔黏膜炎的发生。口腔黏膜屏障被破坏的潜在病理生理学很复杂，一般包括五个阶段：起始、生成并上调信使信号、信号传导和放大、溃疡和炎症形成、愈合[6]。在黏膜炎的初始阶段，化疗和放疗会通过活性氧介导直接和间接的破坏DNA靶标，损伤基底细胞层、黏膜下层和内皮细胞。在原发性损伤反应中，活性氧和先天性免疫反应进一步破坏细胞膜，刺激巨噬细胞并激活许多转录因子(主要是核因子NF-kB)产生促炎细胞因子，造成上皮细胞变薄和口腔黏膜破坏引起的组织损伤和细胞死亡。当促炎细胞因子积累时，它们会直接损害周围组织，导致信号传导和放大。溃疡是OM最重要的发展阶段，出现口腔黏膜完整性丧失，引起口腔微生物群的变化，最重要的是α溶血性链球菌和念珠菌，在接受化疗的患者中，当患者因中性粒细胞减少导致机体抵抗力最低时，就会发生细菌定植，细菌代谢产物可能会加大口腔黏膜的损伤，并刺激促炎细胞因子的额外释放，最终导致炎症发生。一旦组织损伤消失，口腔黏膜就自发地开始愈合[3]。

2 引起口腔黏膜炎的危险因素

2.1 与治疗有关的因素化疗药物的促细胞凋亡作用是造成OM的主要原因。对细胞周期具有特异性的药物(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶等)更容易引起口腔黏膜炎，可能与口腔黏膜的细胞具有较高的分裂性有关[3]。化疗性口炎的严重程度与药物的剂量有关，随着甲氨蝶呤剂量增大，引起的机体免疫反应使患儿更容易发生口腔黏膜感染[7]。在放疗的情况下，口腔黏膜炎的严重程度由辐射累积剂量决定[8]。值得注意的是，接受化疗联合放疗和手术用于抗癌治疗时可能会使患者更脆弱，发生口腔黏膜炎的风险大约是接受其他治疗的患者的6倍[9]。

2.2 与患者有关的因素

2.2.1年龄及体重指数 年龄是癌症儿童口腔黏膜炎的预测因子，Lucena等[10]研究发现，7至10岁的儿童和青少年更容易患口腔黏膜炎(OR=3.62)，约31.4% 的儿童和青少年出现口腔黏膜炎。其他研究表明，儿童癌症人群中口腔黏膜炎的患病率甚至更高[7]。然而，Allen等[11]进行的一项前瞻性研究显示，年龄的减少或增加与黏膜炎的严重程度没有相关性。同样，关于体重指数(bodymassindex,BMI)对黏膜炎风险的影响的结局尚不明确，有证据表明，当BMI<18.5 kg/m2可预测口腔黏膜炎的风险[12]。

2.2.2口腔急慢性疾病及全身情况 患者本身存在的龋齿、牙结石、牙龈炎、牙周炎等口腔问题也是诱导OM的危险因素[13]；全身情况包括患者的肝肾功能、中性粒细胞计数等。有研究证明，许多化疗药物如阿霉素、顺铂、紫杉醇、环磷酰胺和美法兰具有肾毒性，并增加血清肌酐水平和尿素水平，使化疗药物从体内的消除受损，从而增加其细胞毒性，促使口腔黏膜炎的发生和发展[9]。有研究发现[11]，中性粒细胞减少(P<0.0001)与OM的发生存在显著相关性，这可能是因为中性粒细胞减少的患者受损黏膜表面发生微生物群定植的风险增加，从而导致黏膜促炎细胞因子水平升高，进而引起甚至加重口腔黏膜炎的发生。

2.2.3与遗传有关的因素 基于基因的口腔黏膜炎发病机制风险研究仍处于起步阶段，由化疗药物代谢途径的突变对黏膜炎风险的影响，将破坏药物的及时分解代谢，包括甲氨蝶呤的代谢酶甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的突变及甲氨蝶呤膜转运蛋白单核苷酸多态性(SNPs)的变异与甲氨蝶呤诱导增加OM发生显著相关[14]。与细胞生长和DNA修复机制相关的基因也被认为是口腔黏膜炎发生的相关因素，Reyes-Gibby等[15]进行的基因网络分析中，排名最高的基因是RB1，该基因为DNA损伤反应的调节剂，分析显示RB1与头颈部癌症患者的OM风险增加相关。然而在一项322名儿童的研究[16]中并未确定甲氨蝶呤膜转运蛋白基因型之间与儿童OM风险的发生存在显著关联性。

2.3 与疾病类型有关的因素在儿童肿瘤患者中，血液系统恶性肿瘤患儿的口腔黏膜炎发生率较高，其中以急性淋巴细胞白血病患儿最为常见(50.0%)[9, 10]，可能与他们更高的口腔黏膜炎风险、高浓度的促抗炎细胞因子和低血浆促ll-37水平(一种被认为对口腔健康有保护作用的蛋白质)有关。

3 口腔黏膜炎的评估工具

3.1 口腔评估指南(Oral Assess-ment Guide，OAG)该指南是使用最广泛、唯一经验证的适合儿童和成人的评估口腔黏膜炎的评估工具，评价要素主要包括：声音、吞咽、唾液、唇、舌、牙龈、黏膜、牙齿等，使用1(正常)到3(严重受损)的等级评定，疼痛没有被列入条目,OAG用来评估意识障碍 、昏迷等放化疗患者及患儿比较方便，该量表Cronbach α 系数 0.89～0.91[17]，信度较高。

3.2 儿童国际口腔黏膜炎评估量表(Children’International Mucositis Evaluation Scale，ChIMES)加拿大多伦多大学附属病童医院的Tomlinson 和其同事为接受化疗的儿童和青少年患者制定了评估量表，该量表主要用于评估儿童化疗性口腔黏膜炎的发生情况和严重程度，包含疼痛、口腔功能、止疼药物的使用、口腔外观4个维度，得分范围为0～23，总分越高，表示口腔黏膜炎程度越严重，该量表Cronbach α系数为0.95[18]，信度较高。

3.3 口腔黏膜炎每日自评问卷(Oral Mucositis Daily Questionnaire，OMDQ)该问卷是由Elting等[19]研制的，这是一个关注患者的主观症状(疼痛)和功能限制(疼痛对睡眠、吞咽、饮酒、饮食和说话的影响)的问卷，并根据程度分级不同评为 0～4 分，得分越高，口腔黏膜炎的程度越重。该问卷在全球范围得到广泛使用，Cronbach α系数为0.902[20]，信度、效度和灵敏度均良好。

3.4 美国国家癌症研究常见新毒性标准与疼痛量表(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria scales，NCI-CTC)该量表关注口腔黏膜炎发展过程中患者自身的感受，主要用来评估其自我报告的疼痛，严重程度分5级，0级：无症状；1级：红斑或溃疡；2级：红斑和/或溃疡、患者食用固体食物的能力；3级：红斑、溃疡，患者不能食用液体食物以外的固体食物，4级：严重溃疡，无法口服[21]。

对于OM的评估量表或问卷，在国内将近1/4儿童口腔黏膜炎防治相关文章里未提及，说明国内学者对儿童OM的评估环节重视程度不够，提示我们应加强护理人员进行量表、问卷使用方法的培训，这对早期发现OM高危患者、预防和延缓OM的发生和发展具有重要的意义。

4 口腔黏膜炎防治措施

4.1 基础口腔护理根据患者自身情况在化疗开始前、治疗期间以及治疗结束,定期对患者口腔整体情况进行彻底、详细的检查，提前处理已存在的口腔疾患。医生或护士每日对口腔黏膜进行评估，了解患者使用卫生清洁用品的情况，对患者进行个体化的口腔卫生指导，如晨起、餐后及睡前选用刷头小的软毛牙刷或牙线刷牙有效清除菌斑。常用的漱口液包括温生理盐水、康复新液、0.12%～0.2%氯已定溶液、5%碳酸氢钠溶液、苄达明溶液以及复合漱口液如生理盐水、甲硝唑、碳酸氢钠及 2% 利多卡因等混合的漱口液。2019年发表的一项网状Meta分析报告认为，与安慰剂比较，洗必泰、卞达明、蜂蜜和姜黄素等口腔护理液更能有效预防口腔黏膜炎的发生[22]，其中氯已定溶液因存在微辣的味道及长期使用时可能使牙齿着色，不推荐长期使用。另外一项Meta分析也显示氯已定溶液在口腔黏膜炎预防和治疗中没有统计学意义[23]，所以氯已定是否推荐在临床使用仍存在较大争议。

4.2 饮食护理化疗期间避免黏膜受刺激是很重要的，指导患者进食软质或流食，多进食新鲜蔬果，避免粗糙、过冷、过热、辛辣食物，忌食酸性食物(如西红柿、葡萄等水果或果汁)及过甜的食物损害口腔黏膜，可鼓励患儿饮水时使用吸管，每日进餐后即刻进行口腔清洁，每次含漱时间达30秒以上，确保杀菌效果。无法口腔咀嚼或吞咽的患儿，可给予肠内或肠外营养支持。

4.3 物理疗法

4.3.1低强度光疗法(low-level laser therapy ,LLLT) He等[24]的Meta分析发现，低强度光疗法对儿科患者在减轻口腔黏膜炎症状(包括持续时间、严重程度和疼痛)方面有显著效果，预防性使用LLLT后，与安慰剂相比，发生OM的比值显著降低(OR=0.50，95%CI：0.29～0.87，P= 0.01)。Rezk Allah等[25]对80例患者进行的实验研究证明，低强度光疗法对化疗诱导的口腔黏膜炎具有积极作用，且患者耐受性良好，然而其作用机制似乎与促炎或抗炎细胞因子的变化无关，需要进一步研究以充分了解激光治疗对口腔黏膜影响的机制。因此，为了减少口腔黏膜炎症状，应在与化疗和放疗相关的氧化应激之前和治疗期间使用低强度激光治疗。

4.3.2冷冻疗法 口腔冷疗法使口腔内血管收缩和血流减少，可降低细胞毒性药物的血药浓度，适合冷冻治疗的化疗方案仅限于输注时间不长、半衰期短的药物(如5-氟尿嘧啶、美法兰、依托泊苷、顺铂及长春新碱等)[26]。Lu等[27]在145例接受异基因造血干细胞移植的患者中进行了一项前瞻性随机研究，发现冷冻疗法可以降低严重口腔黏膜炎的发生率和持续时间，并且接受全程和半疗程治疗的两组之间的结果具有可比性。但是，冷冻疗法不应作为日常护理的一部分，因为它可能会对口腔黏膜造成损害。相反，根据Kamsvåg等[28]对49例接受造血干细胞移植的儿童患者进行的随机对照试验，在应用冷冻疗法后，严重口腔黏膜炎的发病率并未降低。

4.4 用药护理角化细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)[29]被认为是预防儿童口腔黏膜炎的合理用药，该方法刺激上皮细胞增殖和分化，增加口腔黏膜非角化层的厚度，从而降低黏膜炎的发生率、持续时间和严重程度。一项关于血液肿瘤患儿口腔黏膜炎最佳证据总结[30]推荐，康复新液(A级推荐)具有抗炎和伤口愈合性质，能促进肉芽组织和血管生成、坏死组织脱落以及修复各种溃疡和创面，可有效预防头颈部肿瘤放疗引起的口腔黏膜炎。除上述措施外，MASCC/ISOO发布的黏膜炎临床指南还对抗氧化剂(谷氨酰胺、维生素E)、抗炎药物(联苯胺、水杨酸盐)和细胞保护剂(硫酸盐)进行了研究，但在儿科患者中，这些尝试尚未被证明是可行的，因为它缺乏对儿童的疗效和毒性的数据，也缺乏对儿科癌症的长期随访数据[26]，提示我们扩大样本量来评估现有干预措施的安全性和有效性，以预防或减少黏膜炎的严重程度。

综上，黏膜炎被认为是与癌症治疗相关的最常见的口腔问题之一，了解儿童肿瘤患者口腔黏膜炎发生情况及其危险因素对于预防和延缓OM的发生和发展，改善患者的生活质量，减轻患者经济负担具有重要的临床意义。目前国内外对于癌症治疗相关口腔黏膜炎的风险预测研究多停留在探索OM的诱发因素以及对于预测OM有价值的指标，同时现有的OM危险因素研究结果尚不统一且主要研究对象为成人肿瘤患者。儿童的风险预测也至关重要，因为许多对成人黏膜炎发展有影响的因素很可能很难推断到儿童身上(例如共病、吸烟状况、药物使用)，且没有普遍适用于儿童人群的标准预防和治疗口腔黏膜炎的方案，仍需进行进一步相关研究。