维利西呱治疗慢性心力衰竭的研究进展

宋若红,李其勇

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一种以神经内分泌过度激活和心室重构为基本特征的临床综合征[1]，是各种心脏疾病的终末阶段。具有较高的发病率、病死率、及致残率，且5年生存率与恶性肿瘤相近[2～4]。CHF的药物治疗主要以防止和延缓心脏重构、降低病死率和再住院率为目的[5]。维利西呱是一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂[6]，VICTORIA III期试验显示在症状性CHF 和射血分数低于45%的成人患者中应用维利西呱，可降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院的风险[7]。该药的上市将为CHF患者的药物治疗带来新的曙光，本文就维利西呱治疗CHF的作用机制、临床现状及治疗优势等作一综述。

1 维利西呱治疗CHF的作用机制

1.1 一氧化氮-可溶鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷酸信号通路(NO-sGC-cGMP)现有研究表明[8]，NO-sGC-cGMP信号通路是CHF 恶化、心力衰竭治疗的潜在靶点，其中sGC是该信号通路的关键信号转导酶。NO激活sGC后催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)[9]。cGMP则主要通过激活蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶(PDE)、环核苷酸门控离子通道(CNG)引发一系列级联反应，促使血管及平滑肌舒张、抑制血小板凝聚、抑制血管重构等[10]。研究表明[11]，维利西呱对sGC酶具有强力选择性，激活作用可不依赖于NO，且与NO具有协同作用。当NO浓度较低时，sGC不依赖NO，直接激活sGC发挥作用；当NO处于一定水平时，sGC则可以与NO协同发挥作用，使GTP转化为cGMP，cGMP则通过抑制1，4，5-三磷酸肌醇、刺激钙泵、抑制电压门控心肌钙通道、降低细胞内钙浓度，从而促进血管扩张。因此，该信号通路被认为是心力衰竭的关键治疗靶点。有文献报道维利西呱在NO-sGC-cGMP通路上具有双重作用模式，既能使sGC对低水平NO敏感，又能在内源性NO缺失的情况下直接刺激sGC，从而达到治疗CHF的目的[12]。

1.2 一氧化氮-环磷酸鸟苷酸-蛋白激酶信号通路(NO-cGMP-PK)NO在体内由一氧化氮合酶(NOS)产生，经自由扩散后与受体sGC结合[13]。sGC刺激cGMP生成，通过下游的PKG通路抑制经L型钙通道的Ca2+内流，使得细胞内钙离子浓度降低。PKG磷酸化心肌肌钙蛋白复合体I亚基(cTn I)的23/24位氨基酸可提高横桥循环速度，发挥正性肌力作用[14]。NO通过激活sGC，刺激cGMP生成，可以减弱心肌细胞的肥大反应。因此，研究报道NO-cGMP-PK通路通过增加内源性NO合成的原料、减少cGMP的降解、提高体内NOS的浓度等多个途径，最终达到维持cGMP在正常的生理水平，参与正常的生理过程，减轻或治愈疾病的目的，对于CHF有着一定的作用。

1.3 一氧化氮-环磷酸鸟苷酸-磷酸二酯酶信号通路(NO-cGMP-PDE)PDE超家族可特异性水解环磷酸腺苷(cAMP)和cGMP，生成核苷5′ -单磷酸腺苷和GMP[15]，是cGMP和cAMP的重要调节因子。cGMP可通过刺激PDE-2、抑制PDE-3从而调节cAMP含量。cGMP亦可刺激cAMP水解PDE-2的作用，并且抑制cAMP水解PDE-3的作用[16]，从而分别发挥PDE-2和PDE-3在治疗心绞痛、高血压、扩张血管、抗血小板活性和治疗心力衰竭中发挥作用。部分患者体内的内源性NO浓度过低时, NO-sGC-cGMP信号通路无法发挥显著的作用。PDE-5抑制剂无法通过与NO作用来抑制cGMP的降解从而将cGMP提高到有效水平[17]，此时该信号通路在治疗心力衰竭和肺动脉高压时不能发挥预期作用。有文献报道当CHF发生时，激活心肌细胞内的腺苷酸环化酶，使细胞内的cAMP升高[18]。维利西呱通过升高cGMP抑制cAMP水解PDE-3的作用，从而达到控制心力衰竭的作用。

1.4 内皮型一氧化氮合酶途径(eNOS)NO是由构成型内皮NOS (eNOS)、构成型可诱导的NOS(iNOS)、诱导型神经元NOS(nNOS)[19]催化L-精氨酸合成。其中eNOS与iNOS受钙调素的调节，而iNOS主要通过炎症细胞的表达，从而表达[20]，及抗增殖的作用[21]。心力衰竭的患者由于机体炎性反应增强，炎性因子释放增多，刺激miR-31-5p基因表达增加，转录水平上调，细胞内NO含量增加[22]。这一通路也可阻断Ca2+电流而影响心肌电生理导致心肌收缩力下降。

2 维利西呱临床试验情况

2.1 Ⅱ期临床试验有两项大样本、多中心随机双盲Ⅱ期临床试验曾在近年开展用于评测维利西呱在治疗心力衰竭的临床作用。第一项研究，纳入456例患者的Ⅱ期临床试验[7]，探寻维利西呱的最佳剂量和其安全性。将上述患者随机分4个维利西呱组和1个安慰剂组，4个维利西呱组给予药物剂量分别为1.25、2.5、5和10 mg。结果提示在CHF 恶化和LVEF降低的患者中，与安慰剂相比，两者的不良反应率差异不显著。维利西呱在12周时对NT-proBNP水平的变化没有统计学意义，但耐受性良好。第二项研究在25个国家或地区进行对照试验[23]。纳入429例CHF患者。患者分组与药物剂量同第一项研究一致。结果表明尽管两组最终的NT-proBNP和左心房容积与安慰剂组相比没有差异，但高剂量组的生活质量评价表现显著优于安慰剂组和低剂量组。

2.2 Ⅲ期临床试验维利西呱的Ⅲ期临床试验是一项随机、多中心、安慰剂对照、平行分组的双盲试验[24]。纳入5050例患者在616个中心进入试验，其中2526例接受维利西呱治疗，2524例接受安慰剂治疗，中位随访10.8个月。与安慰剂组相比，维利西呱组的心血管死亡或首次心力衰竭住院主要终点事件相对减少了10%。这种维利西呱的有利差异约在治疗3个月后出现，并在整个试验中持续存在。在中位随访10.8个月的高危人群中，主要终点事件绝对减少了4.2/100人/年。此项研究结果还表明，接受维利西呱治疗的患者(35.5%)其死亡率低于安慰剂组(37.8%)，住院率也较安慰剂组低，NT-proBNP水平也更低，上述差异均有统计学意义。与安慰剂相比较，sGC刺激剂维利西呱有降低NT-proBNP水平，改善左室射血分数和降低不良反应事件的趋势。

3 维利西呱安全性和不良反应

SOCRATES-REDUCED试验中各组不良事件发生率相似，其中服用安慰剂组及维利西呱2.5 mg组的不良事件发生率高达70%以上，主要为急性肾损伤。因严重不良事件而停药的发生率相似，且与心率、血压或肌钙蛋白释放无关。在10 mg组，心脏射血分数有改善，临床事件有减少的趋势[7]。

VICTORIA试验中，安慰剂组和维利西呱组均有超过80%的患者发生不良事件，主要为临床症状性低血压和晕厥，另有少量患者发生贫血[24]。此外，关于心血管不良事件,维利西呱组有9.1%的患者出现症状性低血压，安慰剂组有7.9%的患者出现症状性低血压(P= 0.12)。维利西呱组4.0%的患者出现晕厥，安慰剂组3.5%的患者出现晕厥(P= 0.30)。并且对于贫血的不良反应维利西呱组与安慰剂组血红蛋白水平与基线的变化无统计学意义。总之，与传统治疗相比，维利西呱治疗具备一定的安全性，但是也需要进一步的研究。

对临床实验进行相应的分析可发现，维利西呱组在耐受剂量的情况下与安慰剂组对比，不良事件较高，其中包括了消化不良与胃炎(21% vs 8%)、头晕与头痛(27% vs 18%, 20% vs 13%)、恶心(14% vs 11%)、低血压(10% vs 4%)、腹泻(12% vs 8%)以及呕吐(10% vs 7%)等不良反应。这些不良反应可能与维利西呱对于血管的舒张作用引起的。

另一种sCG刺激剂riociguat在肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺高压和间质性肺部相关性肺高压患者的急性血液动力学研究中，当剂量增至5 mg时，患者有发生无症状性低血压的风险，而剂量低于2.5 mg时，riociguat和安慰剂的不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

4 维利西呱在临床应用中的优势

4.1 维利西呱与传统药物比较sGC刺激剂维利西呱克服了许多临床治疗心力衰竭的用药限制，具有耐受性好、生物学活性无受损、不依赖NO提高cGMP水平、体内直接发挥作用等优点。同时还可以纠正晚期心力衰竭患者cGMP的缺乏[25]。在心力衰竭患者中，直接使用sGC刺激剂可在不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统的情况下增加肾脏血流量，保护肾功能[26]。

4.2 维利西呱的动物实验中结果维利西呱能显著改善高盐分饲养的Dalai大鼠全身性高血压、肾小管病、肾小球病和血管病变模型的生存率。在低NO和高肾素的大鼠模型中，维利西呱则能有效降低大鼠心室肥大的发生及大鼠死亡率，对肾功能的改变和降低心肌损伤的发生率有积极作用[27, 28]。

4.3 维利西呱的临床试验优势两项与维利西呱的临床研究相类似的试验，PAGORAME-HF试验[29](血管紧张素受体与血管紧张素转换酶抑制剂相关的前瞻性研究)和DAPA-HF试验[30](达帕格列嗪和预防心力衰竭不良结果)，纳入的病例中分别有25%和32%的NYHA III级或IV级心力衰竭，而在维利西呱的三期临床试验VICTORIA试验中，这一比例为41%。维利西呱的三期试验中，血管原因死亡或首次心力衰竭住院的发生率显著低于PAGORAME-HF试验和DAPA-HF试验。

5 结语及展望

尽管在维利西呱为首的一大类鸟苷酸环化酶刺激剂尚未在临床大范围使用，但是其作为通过加强循环cGMP途径成为新的心力衰竭治疗靶点，安全且耐受，无需调整剂量和用药监控。临床前及临床研究亦表明，sGC刺激剂在心力衰竭患者中发挥较为积极的作用，在今后的临床实践中，维利西呱及其类似物或衍生物将会为心力衰竭治疗提供新的思路和方向。