从肠论治肝豆状核变性思路探析*

2022-12-12孙正哲刘康文范金伟

浙江中医杂志 2022年7期

孙正哲方向金珊刘康文范金伟王山

1 安徽中医药大学安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院安徽合肥 230031

肝豆状核变性,又名Wilson 病(WD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由于铜异常沉积于大脑基底节、肝脏、肾脏等处，引起相应组织器官损伤，以进行性加重的锥体外系症状、精神症状及肝肾功能损害等为主要临床表现。根据其肢体震颤、流涎不止、言语謇涩等表现，中医辨病将其归为“肝风”“颤证”等病证范畴[1],本病的病因病机较为复杂，多认为其根本原因是先天禀赋不足,肝肾亏虚、肝失疏泄，胆汁不能挟铜毒外出，终致铜毒蓄积[2]，而见临床诸症。肝豆状核变性治疗策略的核心是减少铜的吸收和促进铜的排出，现代医学治疗该病大多使用铜络合剂，虽然疗效明显，但存在胃肠道反应、药物过敏、神经精神症状加重等副作用。中医治疗肝豆状核变性历史悠久、疗效显著，大量临床研究表明：中药多角度、多靶点，治疗本病疗效确切，且中药配合西药使用，可减少西药药量、降低毒副作用,适合长期服用[3]。随着近年来对肝豆状核变性发病机制的认识不断加深，肝肠相关、脑肠相关等现代研究的不断深入，结合部分中枢神经系统疾病从肠论治起到较好疗效的临床经验，从肠论治本病或能成为一种新的治疗方法。本文从理论与临床结合的角度，初步探讨从肠论治肝豆状核变性的机理及具体临床方法，为肝豆状核变性的治疗开阔思路、提供借鉴。

1 从肠论治肝豆状核变性的理论探讨

1.1 小肠泌别清浊与肝豆状核变性：《医学入门》曰：“小肠上接胃口，受盛其糟粕传化，下达膀胱、大肠，泌别其清浊宣通。”即小肠接受饮食物后泌别清浊，清者吸收入血，浊者排出体外。肝豆状核变性患者先天禀赋不足，机体阴阳失和，小肠泌别功能失调，升清降浊失司，过量的铜蓄积在体内，而成铜毒为害，铜毒贯穿于本病发生、发展和变化的整个过程[4]，其外泄无路，日久郁而化热，湿热瘀毒之邪内生，损伤肠络，故患者可见腹部胀满，恶心欲呕，小便黄赤，大便干结，津伤口渴，倦怠乏力，纳差，黑便，舌红、苔黄腻等症状，小肠泌别清浊功能的正常与否对机体铜毒的形成起着至关重要的作用。

1.2 大肠以通为用与肝豆状核变性：大肠作为六腑之一，喜动恶静，实而不能满，以通为用。正如《素问·灵兰秘典论》云：“大肠者，传导之官，变化出焉。”大肠传导糟粕功能失常，二便失司，糟粕内停，毒邪外泄无路，塞滞肠间，气机郁滞，故可见部分肝豆状核变性患者腹部胀满、便秘，心烦易怒，舌质红、苔黄或黄腻等肠腑郁热之症[5]。除此之外，大肠主津、司传导，且大肠与肺相表里，参与气机调节及水液代谢，可行气活血，当肠腑功能受损时，津液输布失常，毒邪内蕴，气机阻滞，血液运行不畅，留着成瘀，瘀、毒相互胶着，相互影响，故部分肝豆状核变性患者可出现胁下肿块、便血吐血、肌肤甲错、胸脘痞闷不舒等症。

1.3 脑肠相关与肝豆状核变性：中医学在两千年前即提出了“诸气怫郁，则气壅于大肠，而大便乃结”，认识到大脑与肠腑之间存在着某种密切的内在联系，《灵枢·五癃津液别》记载“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓”，小肠主液，大肠主津，脑内的先天之精髓有赖于肠所吸收的后天精微物质为其供养；此外，脑与肠通过经络运行气血，不断进行物质信息的沟通[6]。脑肠相关的功能基础为气机升降出入，脑为奇恒之腑，位于巅顶之上，以降为主，脑神通则精汁藏；大肠传导糟粕，升清泄浊，腑气畅则脏气安，二者相互配合，气机升降出入调畅，保证了正常的神志活动[7]。正因脑肠在生理、功能上相互为用，二者在病理上也相互影响[8]。当神明失司时，脑窍血行不畅，脉络受阻，气机逆乱，升降失调，腑气不通，排泄不畅，故肝豆状核变性部分患者除可见幻听、幻视、焦虑、恐惧、情绪低落、打人毁物等神志异常表现外，还可伴随便秘、黑便、腹部胀满、纳呆呕恶等胃肠不适之症。

1.4 肝肠相关与肝豆状核变性：中医学最早在《五脏穿凿论》中提及“肝与大肠相通”[9]，明代著名医家李梴《医学入门·脏腑》中对此注释为“肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主”，肝脏与肠腑在气机开阖方面联系密切，肝上升清阳之气、肠下降浊阴之气，二者共同疏通、调畅全身气机，使其通而不滞、散而不郁，气机的调畅与否，影响着血液和津液的运行、情志的变化以及生殖功能等诸多方面。肝与大肠生理上相互协调，病理上也相互影响，大肠排浊障碍，浊气上升，则肝失疏泄；反之若肝郁气滞，肝失条达，又可影响大肠的开阖排浊。肝豆状核变性患者铜毒内聚，外泄受阻，沉积于肝脏，肝气失于调畅，肠腑通降失常，气机郁结，日久化热，热极生风；且毒邪郁阻筋脉，致筋脉失养。故可见部分患者心情抑郁、烦躁易怒，肢体抖动，手足蠕动，步态不稳，甚至四肢强直挛缩等。

1.5 从肠论治肝豆状核变性的现代研究依据：具体如下。

1.5.1 “肝-肠轴”学说与肝豆状核变性：从解剖上来说，肝脏的血液供应主要来自门静脉和肝动脉，门静脉的血供又大多来自肠系膜上静脉和肠系膜下静脉，故肝与肠道是通过门静脉相互联系的，二者相互作用，互为因果。从免疫防御上来说，肝脏以胆汁分泌和肝-肠循环影响着肠道功能[10]，肠道的细胞因子及淋巴细胞可经由门静脉进入肝脏。肠道黏膜屏障是机体同外源性物质相接触的第一道“防线”，肝脏的固有免疫系统构成了人体的第二道“防线”。病理情况下，肝损伤在发展到一定阶段时会影响肠黏膜的屏障功能，同样，当肠道黏膜屏障受到破坏后，肠内菌群失调、肠道细菌移位，内毒素进入门脉系统，引起肝脏免疫系统异常活化、释放炎症因子，造成肝脏损伤[11]。肝豆状核变性是因致病基因ATP7B 变异导致ATP7B 酶的功能缺陷或丧失,造成胆道排铜障碍，过量铜离子沉积于肝细胞产生细胞毒性作用，致使肝功能减退，破坏肠黏膜屏障[12]，终致内环境紊乱，出现一系列症状。以肠道为靶点治疗肝豆状核变性，可通过调节肠道微生物，避免肠道细菌及其产物移位至肝脏后激活免疫细胞、产生炎性因子，抑制肝脏免疫应答，延缓肝炎、肝硬化等的进展，改善症状。

1.5.2 “脑-肠轴”学说与肝豆状核变性：大脑-肠道之间存在着一个复杂的神经-内分泌-免疫双向调节系统，该系统被称作“脑-肠轴”。肠道微生物及其代谢产物通过神经-免疫等机制参与中枢神经系统的调节[13]，引起大脑功能的异常改变，进一步出现精神、行为以及认知等异常；同时中枢神经系统接收来自机体内外的刺激再整合将要调控的信息，作用于胃肠道靶细胞，进而影响胃肠的感觉、动力和分泌。脑肠肽是脑-肠轴中的重要调控因子，是大脑和肠道中共同存在的活性肽类物质[14]，肠道菌群分泌特定的代谢产物、免疫因子等可作用于大脑，且菌群的变化也能影响大脑神经递质的含量[15]。通过多靶点、多途径调节肠道功能，可改变肠道菌群和神经脑肠肽，平衡脑肠肽，起到抑制炎症的作用，进而改善脑神经损伤，促进大脑功能的恢复。尽管“脑-肠轴”具体的作用机制尚未完全清楚，但无疑为肝豆状核变性脑型患者从脑-肠轴功能、肠道菌群、脑肠肽等微观因子角度治疗提供了一条值得探索的新思路。

2 从肠论治肝豆状核变性的临床应用思路

2.1 湿热内蕴者，泻热通腑：肝豆状核变性患者证属湿热内蕴者，先天禀赋不足，脾失运化，铜毒内生，蕴久化湿生热，症见口涎不止，头目昏眩，腹胀痞满，尿赤便结，黄疸水鼓，舌质偏红、舌苔黄腻等。治疗上泻热通腑，予以清热利湿之剂口服，如肝豆汤。该方主要由生大黄、黄连、黄芩、穿心莲、半枝莲、绵萆薢组成[16]，大黄通腑泻浊，予铜浊毒邪以排出通路，即从肠通利二便以驱铜排毒，此外大黄可在肠道中被细菌分解为大黄苷刺激肠壁促进大肠蠕动，抑制肠道对铜离子的吸收，奏清泻湿热、利腑解毒之效；臣药为半枝莲、穿心莲、萆薢，辅以解毒利湿泄浊，其中半枝莲散瘀利水消肿，穿心莲清热解毒，萆薢化浊利湿,三药合用，紧抓湿热、铜毒实邪，共同促进体内毒邪排出；黄芩、黄连为佐药，佐助大黄清热燥湿泻火之效，全方一则清肝胆脾胃湿热，二为利胆通腑，三可解铜浊毒邪。同时，方中药物多高锌低铜，尤其黄连含锌量较高[17]，可在肠道中竞争铜离子的吸收，临床疗效甚佳。现代研究亦表明，肝豆汤及其组成能在一定程度上纠正肝豆状核变性铜的“正平衡”病理状态，并通过调控与细胞程序性死亡相关的细胞信号通路，阻断铜对肝脏和神经元的损伤[18]。

2.2 湿毒浸淫者，通腑利尿排毒：肝豆状核变性患者证属湿毒浸淫者，先天肾精不足，化气无源，肾气亏虚，开阖不利，水湿上泛，气机运行不畅，铜毒湿浊互结，湿毒浸淫肾脏，症见皮肤绷紧光亮，腹部胀大，小便短少，舌淡红、苔白腻，脉滑等。体内各种毒邪皆由二便排出，肝豆状核变性湿毒浸淫者给邪以出路便可改善其相关症状，治疗上通腑利尿排毒，予以清热利湿之剂口服，可选槟榔、枳实、大黄、泽泻、薏苡仁、车前子等组方治疗。其中槟榔、枳实、大黄通腑泻浊；泽泻、薏苡仁、车前子利尿排浊。诸药合用，二便通利，化浊祛湿，体内蓄积之铜浊毒邪得以排出。

2.3 瘀毒互结者，行气活血通下：肝豆状核变性患者证属瘀毒互结者，素体亏虚，铜毒阻滞血络，血行不畅成瘀，瘀毒互结，损伤肠络，症见精神疲惫，胁下肿块，腹壁青筋暴露，肌肤甲错，积聚，便血，舌紫红、苔薄，脉细涩等。治疗上行气活血，化瘀通下，可予肝豆灵片（由大黄、黄连、丹参、莪术、鸡血藤、郁金、姜黄组成[19]）加减之剂口服。其中姜黄活血止痛为君药；黄连清中下焦湿热、配活血行气之莪术，使下焦蓄血从大便而解，共为臣药；丹参、鸡血藤养血活血，通经活络，助铜浊毒邪外排，大黄清热通腑解毒，为佐药。诸药配伍，共奏行气活血通下之效。

2.4 气机郁结者，通腑理气开郁：肝豆状核变性患者证属气机郁结者，肝肾不足，肝失疏泄，气机郁滞，毒邪阻滞筋脉，筋脉失养，且木郁久化火，火郁生风，轻者症见性格异常，情绪低落，胁下胀痛，四肢抖动，手足扭转，舌质淡红、苔白，脉弦；重者症见性情急躁，两目怒视，毁物伤人，舌红绛、苔黄燥，脉弦数。治疗上通腑理气开郁，轻者予以理气解郁之柴胡疏肝散加减，方中运用大黄、芒硝、杏仁，顺达大肠通降之性，清除肠内积滞，浊气下降、清气上升，则壅遏之气亦随之而平，达到气顺血畅之目的；重者药可选用六磨汤合逍遥散加减，六磨汤顺气导滞，使郁结之气从便而解，逍遥散中柴胡疏肝解郁，当归、白芍养血柔肝。两方合用，共奏通肠疏肝、解郁定惊之效[20]。