乳腺癌的分子核医学研究进展*

李翠翠 杨琦 王荣福 康磊

作者单位：①北京大学第一医院核医学科（北京市100034）；②首都医科大学附属北京友谊医院核医学科

最新癌症统计报告显示，在美国乳腺癌占女性新发癌症的第一位、死亡病因的第二位[1]；在中国占女性新发癌症的第一位、死亡病因的第五位[2]。目前，乳腺癌常见的治疗手段是手术和放化疗，但由于其高度异质性，病理形态、分子免疫表型和肿瘤生物学行为具有明显个体差异，即使临床分期相同，不同亚型的患者对同一治疗的反应也会不同。治疗前评价乳腺癌的分子亚型，不仅能够获得更精准的个体化诊断，而且具有一定的预后预测价值；同时能够帮助临床医生为患者选择更有效的靶向治疗方案，取得更好的治疗效果[3]。分子核医学将分子生物学技术与核医学相结合，利用影像技术在分子、细胞、活体水平反映机体生理病理功能变化，对机体生物学行为可行定性和定量研究，不仅具备无创性优势，而且能够在活体水平反映某一特定分子的表达和分布，是一种高度可重复、安全且无创的影像技术，已广泛应用于各种恶性肿瘤的诊断、分期、预后预测和疗效评估[4]。新型放射性示踪剂的研发，实现了肿瘤各种靶点评估的可视化，有望为肿瘤患者提供特异性诊断、精确分期、治疗和疗效监测。本文将对分子核医学在乳腺癌中的应用进行综述。

1 代谢显像

1.1 葡萄糖代谢显像

目前，18F-FDG 是临床最常用的放射性核素显像剂，18F-FDG PET/CT 能够通过评估肿瘤葡萄糖代谢活性进行乳腺癌的良恶性诊断，但因CT 组织分辨率较低，对小病灶鉴别诊断能力欠佳；与乳腺浸润性导管癌相比，生长缓慢和分化良好的乳腺癌，如导管内癌、浸润性小叶癌、小叶原位癌等对18F-FDG的灵敏度较低，多用于晚期乳腺癌患者的全身评价[5]。研究表明，乳腺癌原发病灶的18F-FDG 摄取值与肿瘤侵袭性、淋巴结和脏器转移呈正相关；三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的最大标准化摄取值（maximumstandard uptake value，SUVmax）明显高于其他亚型[6]。乳腺癌各分子亚型病灶的糖酵解总量的差异具有统计学意义，且糖酵解总量、肿瘤代谢体积与Ki-67 之间均具有相关性[7]。Antunovic 等[8]对43例首诊乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT 图像进行分析发现，高级图像参数（如表面积、能量、方差、熵、峰度、偏度、均匀度等）与组织学类型具有显著性相关，表明PET 高级图像参数能够在一定程度上补充乳腺癌生物学特征信息。乳腺癌病灶的18F-FDG 高摄取与肿瘤侵袭性、低分化、激素受体阴性、TNBC 等不良预后因素相关。

1.2 核苷酸代谢显像

细胞增殖能力增强是肿瘤细胞的行为特征之一，评估细胞增殖能力有助于乳腺癌患者治疗方案的制定、疗效评估和预后预测。细胞增殖能力通常由Ki-67 表达情况评价。目前，最有潜力的增殖成像放射性示踪剂是18F-氟代胸苷(18F-FLT)，18F-FLT 被胸苷激酶-1 磷酸化后在肿瘤细胞中积聚，不能进一步参与DNA 合成。研究表明，乳腺癌的18F-FLT 摄取与Ki-67 表达呈正相关[9]。18F-FLT的SUVmax 变化能够评价TNBC 模型对治疗的反应，评价效能与18F-FDG 相似[10]。但也有研究发现，18F-FLT 肿瘤的靶本比相较18FFDG 低，在骨髓中18F-FLT的生理性高摄取，及在正常心脏、肾脏和肝脏中因新陈代谢的高蓄积，可能会限制其在临床的应用[11]。

1.3 胆碱代谢显像

胆碱是磷脂酰胆碱的重要成分，磷脂酰胆碱是最丰富的膜磷脂，高胆碱代谢被认为是与肿瘤生长和进展相关的代谢标志。Contractor 等[12]对21例（28 个病灶）雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的乳腺癌患者依次进行了11C-胆碱和18F-FLT PET 显像发现，11C-胆碱和18F-FLT的肿瘤代谢体积相似，11C-胆碱与胞浆胆碱激酶-α 强度分类评分、18F-FLT 与Ki-67 之间的相关性差异具有统计学意义（P<0.05）；乳腺癌的11C-胆碱和18F-FLT 摄取具有很强的相关性。另有研究对74例乳腺癌患者分析发现，同一天接受11C-胆碱和18F-FDG PET/CT 显像的原发肿瘤11C-胆碱的SUVmax摄取值明显低于18F-FDG，但肿瘤的11C-胆碱靶本比明显高于18F-FDG；激素受体阴性、TNBC 病灶的11C-胆碱和18F-FDG 摄取较其他分子亚型显著升高，多因素Logistic 回归分析表明11C-胆碱的SUVmax 摄取和靶本比与肿瘤细胞有丝分裂程度呈正相关[13]。胆碱代谢显像在一定程度上可改善乳腺癌病灶的显示，反应肿瘤的侵袭性。

1.4 氨基酸代谢显像

肿瘤细胞快速生长、分裂需大量的能量和营养物质，增加了对氨基酸的需求，导致氨基酸转运增加。乳腺癌中研究最多的放射性标记氨基酸是11C-蛋氨酸，能够发现常规诊断手段（如超声、CT）早期无法发现的转移病灶，可用于早期评估乳腺癌患者的治疗效果。Paquette 等[14]对ER 阳性和ER 基因沉默的乳腺癌模型鼠进行雌激素治疗前后11C-蛋氨酸和18F-FDG PET显像研究发现，治疗前ER 阳性和ER 基因沉默的肿瘤对11C-蛋氨酸和18F-FDG的摄取表现相似，治疗后ER 基因沉默的肿瘤放射性摄取值较ER 阳性明显增高，说明11C-蛋氨酸显像能够有效地评价雌激素治疗效果。另外有研究表明，11C-蛋氨酸的摄取与乳腺癌处于细胞分裂S 期的细胞比例呈正相关，能在一定程度上反应肿瘤侵袭性[15]。但放射性标记胆碱或蛋氨酸在肝脏、肾脏、胰腺和肠道等脏器的生理性摄取，可能会限制其在这些器官疾病中的应用。

2 受体显像

受体显像是利用荧光素或放射性核素标记的配体，与细胞高表达受体特异性结合，实现活体水平受体分布可视化的一种显像方法，具有高度亲和力、特异性和敏感性，是分子影像的重要组成部分。在分子核医学发展中，雌激素类似物16α-18F-17β-雌二醇(18FFES)已被用于预测ER 阳性转移性乳腺癌患者内分泌治疗的疗效，18F-FES PET 诊断乳腺癌的灵敏度和特异度分别为85%和75%，SUV 值与肿瘤大小具有显著性相关[16]。18F-氟呋喃去孕酮(18F-FFNP)是一种靶向孕激素受体（pregnant receptor，PR）的放射性示踪剂，能够安全、无创的评价乳腺癌患者活体水平的PR表达状态[17]。18F-氟丙基-Tanaproget（18F-FPTP）较18FFFNP 具有更好的生物分布、更高的靶本比和特异性，滞留时间更长，在PR 阳性的乳腺癌中具有更好的应用前景[18]。整合素αvβ3在乳腺癌调节血管生成、肿瘤增殖、侵袭及转移过程中发挥重要作用。Gai 等[19]研发了一种由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycineaspartic acid，RGD）和天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（asparagine–glycine-arginine，NGR）多肽组成的、同时靶向αvβ3和CD13的异源二聚体，利用68镓（Ga）标记后进行小鼠活体显像发现，在活体水平能评价αvβ3表达水平，且诊断效能优于68Ga-RGD。生长抑素受体显像在神经内分泌肿瘤中的应用较为广泛，仅有少数乳腺癌合并神经内分泌癌的患者能从中获益。有报道发现，1例同时患有浸润性导管腺癌和原发性大细胞神经内分泌癌的乳腺癌患者，68Ga 标记靶向生长抑素受体的多肽显像剂能够显示乳腺原发病灶、骨转移病灶和转移淋巴结，且该多肽经177镥（Lu）标记静脉注射后起到明显治疗作用[20]。

3 基因显像

细胞因子诱导的杀伤（cytokine-induced killer，CIK）细胞被广泛应用于免疫治疗，在免疫细胞治疗前，提前将报告基因整合到该细胞DNA 中即可进行基因显像。Li 等[21]使用9-（4-[18F]-3-（羟甲基）丁基）鸟嘌呤（18F-FHBG）对行静脉注射含报告基因CIK 细胞治疗的乳腺癌移植瘤模型行PET/CT 显像发现，18F-FHBG在CIK 细胞特异性聚积，可对CIK 有效显示、定位，实现CIK 细胞在体内的可视化定量监测。嵌合抗原受体T 细胞疗法（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）是一种新兴的恶性肿瘤治疗方法，Volpe 等[22]利用人碘化钠载体，在TNBC 小鼠肿瘤模型中，通过PET 非侵袭性量化，追踪含有报告基因的CAR-T 细胞。通过对报告基因和报告探针的PET 显像，可对CIK 或CAR-T 细胞进行稳定、可靠、无创的可视化、活体监测，但目前相关研究较少。

4 免疫PET 显像

免疫PET 显像是近年来新兴发展起来的特异性活体显像方法，使用放射性核素标记的特异性单克隆抗体或其片段作为示踪剂进行显像，可以实现无创性可视化评估靶向抗原在活体水平的表达及分布。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）过表达与浸润性乳腺癌转移相关，其靶向治疗已被证明可提高HER-2 阳性乳腺癌患者的生存率，减少远处转移[23]。有研究使用89锆（Zr）标记的曲妥珠单抗对乳腺癌患者行PET/CT 显像显示，在HER-2 阳性患者中诊断灵敏度为88.2%，在HER-2阴性患者中特异度为93.7%，该显像剂可反映乳腺癌患者的HER-2 状态[24]。Tamura 等[25]使用64铜（Cu）标记曲妥珠单抗对HER-2 阳性患者行PET/CT 显像，不仅能够显示原发病灶的HER-2 表达情况，而且能可视化脑转移瘤，发现常规CT 不能发现的病灶。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在20%～30%的乳腺癌中过表达，尼妥珠单抗是一种耐受性良好的靶向EGFR的单克隆抗体，Solomon等[26]使用89Zr 标记该抗体，在过表达EGFR的MDAMB-468 TNBC 肿瘤模型中，肿瘤灶具有较高的放射性摄取；肿瘤模型鼠经225锕（Ac）标记的抗体静脉注射治疗后生存率增加1 倍以上。跨膜糖蛋白黏附分子CD146 过表达的原发性乳腺癌患者的总生存期、无复发生存期和远处无转移生存期明显降低，通常在低分化、ER 阴性、PR 阴性和/或TNBC 中过表达[27]。Li等[28]使用64Cu 标记靶向CD146的单克隆抗体YY146，在乳腺癌原位和肺转移肿瘤模型中均能实现CD146的差异性显像，说明YY146的肿瘤摄取与CD146 表达水平密切相关，可作为免疫PET 探针，以无创性可视化评估CD146 分布及表达水平，可为临床诊断、分期、预后预测和耐药性评估提供帮助，辅助临床制定个体化治疗方案。

5 结语

综上所述，随着精准医疗的不断发展，治疗前乳腺癌肿瘤分子生物学特性评价成为必需，蓬勃发展的特异性放射性示踪剂可以帮助临床无创性、可视化评估活体水平的分子标志物的表达状态。分子核医学是一种不断发展的研究肿瘤分子生物学的临床工具，在诊断、治疗、药物研发、疗效评估等方面发挥重要作用。但目前的乳腺癌研究主要集中在ER、PR、HER-2阳性表达和肿瘤增殖代谢等方面，对于阴性患者、特别是具有高度侵袭性的TNBC 缺乏特异性，因此有必要为这类患者寻找更好的靶标和探针，这也可能成为未来乳腺癌分子影像研究的方向之一。