结直肠癌腹主动脉旁淋巴结转移的研究进展

吴迪 殷红专 综述 苏琪 审校

作者单位：中国医科大学附属盛京医院普外科，结直肠肛门病外科病房（沈阳市110004）

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的全球癌症统计，结直肠癌发病率居恶性肿瘤的第3 位，死亡率居第2 位[1]。在中国，结直肠癌的发病率居第4 位，死亡率居第5 位[2]。

在新发结直肠癌中，约20%同时发生远处转移[3-4]。通过对转移病灶的局部治疗，达到无瘤状态（no evidence disease，NED），可以提高患者长期生存。对转移病灶行根治性切除患者的生存优于未行手术的患者[5]。如果转移病灶可以达到R0 切除，约有40%的患者可以获得长期生存，对于肝转移/肺转移的手术切除以及其他局部治疗方法已经成为晚期结直肠癌的标准治疗策略[6]。

相比肝转移/肺转移，腹主动脉旁淋巴结转移（para-aortic lymph node metastasis，PALNM）是远处转移的一种不常见方式，同时性PALNM的发生率<1.3%[4]。在结直肠癌术后的患者中，仅0.7%～1.7%出现孤立的PALNM[7-8]。

由于PALNM 发病率低，相关研究有限，因此对于PALNM的治疗尚无确切的策略模式及指南的推荐，对于是否进行腹主动脉旁淋巴结清扫（para-aortic lymph node dissection，PALND）尚存争议。本文将对PALNM的治疗方法及预后进行综述。

1 PALNM 概念

1.1 PALNM 解剖概念

腹主动脉旁淋巴结（para-aortic lymph node，PALN）是指位于腹主动脉侧方的淋巴结，位于腹主动脉和下腔静脉周围，范围向外侧至腰大肌边缘，向头侧至膈肌脚，向尾侧至左右髂总血管分叉处。

根据日本临床肿瘤学会（JSCO）的淋巴结分类，依照PALN 与肾静脉的关系，将PALN 进一步的划分为肾静脉上方的16 A 组和肾静脉下方的16B 组。肾静脉以下的PALN 又分为从肠系膜下动脉到髂总动脉分叉的16b2 组以及从肾静脉到肠系膜下动脉的16b1 组[4]。以腹主动脉和下腔静脉的横截面来看，淋巴结又可分为腹主动脉前方、腹主动脉侧方、腹主动脉后方、腹主动脉下腔静脉之间、下腔静脉前方、下腔静脉侧方和下腔静脉后方7 个区域。结直肠癌PALND的常规清扫范围为16b1 组和16b2 组。

关于PALNM的转移途径，通常认为是沿着肠系膜上动脉和肠系膜下动脉淋巴途径发生转移，但临床中也存在出现跳跃性转移的情况。Yamada 等[9]研究显示，在PALNM的患者中有7例（19.4%）患者的主血管周围淋巴结或侧方淋巴结并未出现转移。

根据美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册第八版的分期，结直肠癌转移到肠系膜下淋巴结时，属于区域淋巴结，分期为N+；转移到PALN 时，属于全身性淋巴结，分期为M1。同样，在日本大肠癌指南（JSCCR）中，结直肠癌的腹主动脉旁淋巴结转移（paraaortic lymph node metastasis，PALNM）也属于远处转移，属于Ⅳ期[4]。

1.2 孤立性PALNM

单独出现的PALNM，无其他任何部位的远处转移称为孤立性PALNM，以往异时性的孤立PALNM 通常被定义为腹膜后复发[10]。

在原发性结直肠癌中，孤立性PALNM 比较罕见，通常与肝转移、肺转移等同时存在。PALNM的总体发生率为1.7%，而孤立的PALNM 发生率仅为1.2%[11]。

1.3 同时性与异时性PALNM

同时性PALNM（synchronous PALNM，s-PALNM）是指与结直肠癌同时存在，其发生率与肿瘤所在部位不同而有所区别，右半结肠为3.4%，左半结肠为3.9%，直肠为3.1%[10]。结直肠癌术后6 个月后的PALN 转移或复发被称为异时性PALNM（metachronous PALNM，m-PALNM）[8]。

已有研究显示，异时性与同时性结直肠癌转移具有各自不同的生物学行为[12]。与异时性转移相比，同时性转移的生物学行为更差，患者的预后及生存结果更差。然而，大多数关于PALNM的研究并未对两者进行区分。部分结直肠癌患者在切除原发病灶后会出现孤立的腹主动脉旁淋巴结复发，而这种复发可归为异时性PALNM 范畴。

2 PALNM 诊断

2.1 影像学诊断方法

近年来，影像设备的发展以及对于结直肠癌的影像学诊断的进步，为结直肠癌的规范化诊疗提供了精准的影像学信息。但是仍然难以在手术前确定是否有PALNM。据报道，术前影像学诊断为PALNM而接受PALND的患者中，约60%术后病理证实为阴性[13]。其他研究的结果也与之类似，多项研究显示，术前影像学检查对PALNM 诊断的阳性预测值分别为69.2%和47.4%[9，14]。

目前临床上通常选择增强CT 来评估是否存在PALNM。诊断的标准包括：淋巴结短轴直径≥10 mm、形态不规则、内部密度不均匀。可疑PALNM 患者可进一步行18F-FDG PET/CT 检查，当FDG 摄取高于邻近正常器官时，可诊断为转移[15]。

对于不同的影像学诊断方法，相关研究进行了比较。Lee 等[16]研究中，分析了66例不同腹部肿瘤患者的PALNM 情况，结果表明CT的敏感性更高（61.5%vs.46.2%），而PET/CT的特异性更高（100%vs.84.9%），并且PET/CT的准确性略高（89.4%vs.80.3%）。

MRI 也可以用于PALNM的诊断，相关研究已在妇科肿瘤领域中广泛开展。在宫颈癌的相关研究中，对于PALN 复发诊断的系统评价显示，CT和MRI 诊断的敏感性为60%，特异性为90%[17]。但同样成像方式应用于结直肠癌，敏感性为77%，特异性仅为71%[18]。

术前影像学评估，无论是CT、MRI 或PET/CT 均存在一定的局限性和假阳性，并且通常认为术中评估PALNM 也非可靠。有研究尝试通过腹腔镜下荧光标记引导的方式进行PALND，以期提高术中的诊断率及R0 切除率，但仍需要深入研究以及更多临床研究的支持。

目前，PALNM的影像学诊断面临着和侧方淋巴结转移同样的困境，虽然不同的研究选择不同淋巴结大小的cut-off 值，但仍无法准确地筛选出PALNM 患者。PET/CT的特异性较高，对于CT 怀疑的PALN，PET/CT 可以一定程度提高阳性预测值，但是对于PALNM 诊断的改善仍然有限。由于术前通过影像学手段判断PALN 是否转移存在不确定性，为制定进一步的治疗策略带来困难。因此，从另一种角度来说，手术获得病理学诊断可能有助于明确疾病分期，从而制定更精确更合理的治疗策略。

2.2 影像学诊断与病理学诊断的一致性

术前通过影像学检查怀疑为PALNM的患者并非均为转移。Sahara 等[19]研究显示，在322例怀疑PALNM的患者中，经术后病理学证实为阳性的仅有62例（19.3%）。Kim 等[20]研究显示，16例行PALND患者中3例（18.8%）的病理结果为阴性，其中病理诊断分别为硬纤维瘤、慢性肉芽肿性炎症和纤维增生。这些患者未接受进一步治疗，仅接受定期随访，中位OS（overall survival，OS）为117 个月，明显优于其他患者。因此病理学诊断可以改变部分患者的整体治疗策略，更精细的分选患者，从而进行更加精准的治疗。

3 PALNM 手术治疗

PALND 最早在1950年被提出，当时是作为Miles 腹会阴联合切除术在直肠癌治疗中的一种改进。PALND 预防性清扫十二指肠至提肛肌水平双侧输尿管之间的腹主动脉和下腔静脉周围的淋巴结，以达到降低局部复发率的目的。然而，由于常规PALND 增加手术并发症，且不能明显改善局部复发率和总生存，因此并不推荐进行预防性的清扫。

结直肠癌的PALND 通常是治疗性清扫，对于合并PALNM的患者行PALND 有助于改善患者的预后，尤其是对于特定选择的病例，手术切除是最为有效地治疗方式。国内外一系列研究认为PALND 可以使患者获得良好的长期生存。有关PALND 后5年OS，有关研究大多为回顾性研究，缺乏随机对照研究的相关数据，但总体上认为PALND 可以获得更好的5年OS。如Choi 等[11]研究表明，接受PALND的患者5年OS 显著高于未行PALND的患者（53.4%vs.12.0%，P= 0.045），中位生存时间为64、33 个月。另有研究表明，PALND的5年DFS（disease- free survival，DFS）为14%～22%[9，19]。但Ogura 等[7]研究显示，5年DFS为60%，原因可能是该研究排除了M1b 病例，并且与其他研究相比开展时间靠后，可能与更加规范的辅助治疗有关。由此可以推测不同的病例特征可能对PALND 术后的DFS 有影响。

PALNM的另一显著特点是，在接受PALND术后较易复发，复发率为56%～80%[8]。上述各研究如此高的复发率，说明PALNM的患者预后较差，因此可能需行化疗等全身治疗。

近几年的文献报道 PALND 后并发症的发生率为27.8%～50.0%[9，13，21-22]。PALND 相关的并发症主要包括腹泻、性功能障碍、肠梗阻、淋巴漏和乳糜性腹水等。出现并发症的可能原因包括：淋巴结清扫范围过多，解剖层面不清以及神经的损伤等。因此，是否行PALND 应该充分考虑手术并发症的风险与其带来的生存获益。同时作为外科医师应具备丰富的结直肠手术经验，减少手术副损伤，既要达到肿瘤根治的目的，也要做到功能的保护和生存质量的保证。随着现代手术操作技术的不断进步，PALND 并发症的发生率有所降低，且大多属于低级别并发症。而且随着腹腔镜及机器人手术技术的不断成熟，手术安全性将会有所提高。

虽然近年对于结直肠癌的研究进展较快，但由于PLANM 发生率低，对于PALND的适应证尚未达成一致。除了术前诊断淋巴结的良恶性之外，还需要对PALN的可切除性进行评估。通常认为，孤立的单一淋巴结或多个淋巴结形成单一团簇是可切除的[10,14]。相反，散布在腹主动脉两侧的多个PALN，或者侵犯邻近的大血管如腹腔干或肠系膜上动脉等，或者侵犯周围临近器官如胰腺或十二指肠等，或者患者一般体力状态不适合手术，则认为是PALND 禁忌证。当PALNM 位于肾血管上方时，因其靠近重要脏器，解剖结构复杂，进行淋巴结清扫存在更高的难度。

与传统的腹腔镜手术相比，机器人在3D 可视化和器械的灵巧性方面具有优势。对于PALND 这个相对解剖层次复杂的区域来说，更适合机器人操作。

4 PALNM 非手术治疗

4.1 非手术治疗与手术治疗比较

针对结直肠癌远处转移的研究大多集中在结直肠癌肝转移/肺转移，并且已有研究显示出非手术治疗可以带来与手术近似的有效性。患有结直肠癌肝转移/肺转移的患者可接受多种局部治疗方式，如射频消融、放疗和手术切除等。在合理筛选的肝转移/肺转移患者中，射频消融或放疗已显示出与手术切除相当的生存获益[23-24]。

针对PALNM的患者，Kim 等[20]研究显示，接受新辅助化疗后行手术切除的10例患者中位复发后生存期为46 个月，而接受放化疗的6例患者中位复发后生存期为34 个月（P=0.146），与单独使用化疗的患者中位复发后生存期（36 个月）相当（P=0.230），并无显著性差异。

接受放化疗的患者仍然面临着较高的复发率。在Lee 等[25]研究中，仅接受放化疗的患者中，复发率为67.7%。即使对放化疗反应良好，也仍然面临着复发风险。在Kim 等[20]研究中，19例未行手术切除的患者中仅4例（21%）对治疗有反应，14例患者（73.7%）在治疗后出现如肝脏、肺、区域外淋巴结和骨远处转移。而且两组PALN 转移的时间相似（22 个月vs.18个月，P= 0.331），提示疾病进展可能是由于未切除的PALNM 所致。

化疗/放化疗通常被作为PALNM 患者的姑息治疗方式。近年来，随着放疗技术的进步和化疗新药物的应用，其在治疗PALNR方面的作用越来越显著。Kim 等[26]采用立体定向放疗联合化疗的治疗策略。Yeo 等[27]进行三维适型放疗及螺旋断层放疗同步化疗。Lee 等[25]对比了前期放疗和延迟放疗的有效性。Isozaki 等[28]研究应用碳离子放疗技术治疗PALNM。以上研究均证实对于PALNM 治疗是安全有效的。

在靶向治疗、免疫治疗的个案报道中，患者都获得不同程度的病情缓解甚至长期生存[29]。

4.2 新辅助治疗

对于新辅助治疗策略而言，一方面通过术前的化疗/放化疗也可以选择手术的获益人群，因为化疗/放化疗后转移病灶的退缩，可能意味着良好的生物学行为，从而表明哪些患者更有可能从手术中获益；另一方面可进一步提高R0 切除术，进而提高生存获益。Dumont 等[30]研究显示，83%患者接受了术前化疗，Razik等[31]研究中42%患者接受了术前化疗。虽然以上研究均未说明术前化疗的指征，以及对随后手术治疗的影响，根据经验判断，潜在的好处包括减少肿瘤体积和提高R0 切除率，但需要进一步明确选择标准、治疗方案和治疗时间。

4.3 辅助治疗

对于PALND 术后是否行辅助治疗，Dumont 等[30]研究显示，39%患者接受了术后化疗，Razik 等[31]研究显示，17%患者接受了术后化疗。上述研究均未讨论辅助化疗对PALNM 患者预后的影响。在Ⅳ期结直肠根治性切除术后行辅助化疗患者会有获益，但这些研究并未具体涉及PALNM 这一罕见的转移类型。

5 PALNM的预后因素

为了能更好地判断PALNM的预后，有效地进行PALND，大量研究试图找出影响PALNM 预后的因素。目前认为结直肠癌合并PALNM的预后与转移的数目、CEA 水平、无病间隔时间、是否R0 切除和是否合并其他部位的远处转移等因素密切相关。Choi 等[11]的研究显示，PALNM≤2 个与良好的预后相关。Bae 等[32]认为术前CEA 水平是DFS的预后因素，该研究中术前CEA>5 患者的5年DFS 为11.7%，而CEA≤5的患者为41.4%（P=0.039），差异明显。无病间期（disease-free interval，DFI）是PALNM 患者重要的预后因素。多项研究均显示，DFI>24 个月是预后良好的预测指标[10,20]。目前认为R0 切除PALNM 可以带来生存获益。Ushigome 等[33]研究发现，R0 切除的PALNM 患者的5年OS和无复发生存率分别为39%和25%。Sasaki 等[34]的研究显示，PALNM的患者中接受手术的中位OS 为34～80 个月，接受非手术治疗的中位OS 仅为14～42 个月。另外，在远处转移的亚组中，对于同时合并其他部位远处转移的患者，更易复发，预后更差。Yamada 等[9]研究显示，M1a 组的5年无复发生存率明显好于M1b/M1c 组（27.6%vs.0，P<0.01）。Sakamoto 等[35]研究显示，M1a 组的3年无复发生存率明显好于M1b/M1c 组（26.3%vs.0，P=0.032）。

6 结语与展望

结直肠癌合并PALNM的发病率低，开展的研究样本量相对较小，多为回顾性研究，存在一定的局限性，因此治疗方法尚未达成共识。有关最新的研究进展和治疗方法也仅限于病例报道，因此需要进一步的临床研究的开展。目前，认为位于肾静脉水平以下、可以达到R0 切除的PALNM 以手术切除为主，并可以有良好的生存获益。而对于其他位置难以进行手术切除的PALNM，治疗方法尚未统一。另外，结直肠癌合并PALNM的预后与转移的数目、CEA 水平、DFI、是否R0 切除和是否合并其他部位的远处转移等因素密切相关。针对目前研究发现的危险因素，可以通过临床病理特点筛选出PALND的获益人群，而难以从PALND 中获益的患者考虑选择其他的辅助治疗方法，从而制定更个体化的治疗策略，改善结直肠癌患者总体的生存和预后。