实体肿瘤治疗相关性髓系肿瘤研究进展*

危彤 袁芃

作者单位：国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部（北京市100021）

髓系肿瘤（myeloid neoplasms，MN）是一类重要的血液肿瘤，包括急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）等血液肿瘤。治疗相关性髓系肿瘤（therapy-related myeloid neoplasms，t-MN）是指在细胞毒性治疗，包括化疗和（或）放疗之后出现的髓系肿瘤，包括治疗相关性急性髓系白血病（therapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）和治疗相关性骨髓增生异常综合征（therapy-related myelodysplastic syndromes，t-MDS）[1]。研究显示，t-AML和t-MDS 患者，相比于原发性AML 及MDS 患者，t-MN 患者化疗后的中位生存期<1年，预后较差[2]。因此，t-MN 是实体瘤化疗或放疗后的重要并发症。目前，t-AML和t-MDS 占AML和MDS 发病例数的15%～20%[3]。随着各类实体肿瘤诊疗技术的发展，肿瘤患者生存期逐渐延长，因此实体肿瘤患者化疗和（或）放疗后t-MN的发生率逐年增加，对t-MN的研究具有重要性。因此，本文从流行病学、发病机制、诊断、治疗与预后等方面对t-MN 进行综述，并对未来的研究方向提出展望。

1 流行病学

1.1 发病率

t-MN在总体人群中的发病率为0.62/10 万[4]。各类实体肿瘤治疗后t-MN的发生率不同。有研究[2]统计了23 种实体肿瘤患者共70 万余例，其中骨关节恶性肿瘤患者中t-MN的10年累计发病率较高，约1.67%；乳腺癌患者中t-MN的10年累计发病率相对较低，约0.44%，但是由于乳腺癌发病率高，患者基数大，乳腺癌为t-MN 原发肿瘤中占比最高的肿瘤。

1.2 危险因素

1.2.1 化疗 许多化疗药物具有导致t-MN的潜在风险。目前，致病风险最为明确的两类化疗药物是烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂[4]。烷化剂（如苯达莫司汀、卡莫司汀、苯丁酸氮芥等）诱导的t-MN 占t-MN 患者总数的70%，潜伏期为5～7年，烷化剂通常先诱导出现t-MDS，而后可转为t-AML。而拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（如柔红霉素、阿霉素等）诱导的t-MN 占t-MN 患者总数的30%，潜伏期更短，为2～3年，通常直接诱导出现t-AML[4]。

1.2.2 放疗 成年人骨髓造血活跃部位主要为骨盆（34%）、脊椎（35%）、胸廓（包括胸骨、肋骨、肩胛骨、锁骨等，共占19%）[5]。因此，理论上涉及上述造血活跃部位的放疗可增加发生t-MN的风险。但关于放疗是否为发生t-MN的独立危险因素，在不同的实体肿瘤中结论不同，目前尚存争议[4]。

1.2.3 粒细胞集落刺激因子 肿瘤患者接受化疗或放疗后出现白细胞减少时，使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可升高白细胞，降低感染风险。然而，Lyman 等[6]相对危险度（relative risk，RR)对25 篇关于实体肿瘤患者使用GCSF 与发生t-MN 风险的分析结果表明，相对于未使用G-CSF的肿瘤患者，使用G-CSF的患者发生t-MN的相对危险度为1.92，提示使用G-CSF 增加出现t-MN的风险。

1.2.4 非治疗相关危险因素 有报道提出[7]，年轻患者化疗或放疗后出现t-MN的RR 更高。如年龄20～40 岁的乳腺癌患者化疗后出现t-MN的RR 高于60 岁以上的乳腺癌患者。肿瘤家族史也可以是实体肿瘤患者出现t-MN的高危因素[1]。这可能是因为有肿瘤家族史的患者常携带肿瘤易感性基因变异，而肿瘤易感性基因变异者更易发生第二肿瘤。另外，实体肿瘤确诊时分期越高，发生t-MN的风险越高。这可能与实体肿瘤确诊时分期越高，其接受化疗或放疗的方案更强有关。

2 发病机制

关于t-MN的发病机制，尚存争议。有研究认为[4]，细胞毒性治疗可直接诱导致癌的基因突变，诱导遗传的不稳定性，从而导致t-MN的发生。如烷化剂可能诱导TP53的突变，而抑癌基因TP53在DNA 损伤修复中起关键作用，TP53的突变影响细胞周期、DNA修复，导致增殖失控、分化受阻，从而发生t-MN[8]。也有研究提示[9]，拓扑异构酶抑制剂诱导的t（15;17）导致治疗相关性急性早幼粒细胞白血病的出现。

但是也有研究认为[10-11]，突变可能在化疗或放疗前已经存在。后续发展为t-MN的患者中，有20%～60%的患者在接受细胞毒性治疗之前，就存在潜质未定的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）。Wong 等[12]的研究对7例有TP53突变的t-MN 患者进行发病前所留存标本的基因检测发现，4例患者在t-MN 发病前3～6年已存在低频率（0.003%～0.700%）的TP53 突变，甚至有2例患者在化疗前已存在TP53 突变。另外，该研究在小鼠模型中发现，骨髓中同时存在野生型和TP53 杂合突变的造血干祖细胞的小鼠，化疗后TP53 杂合突变的造血干祖细胞获得克隆优势大量增殖。提示在t-MN的发病过程中，基因突变可能并非由化疗诱导形成，在化疗之前可能已存在低频率的基因突变，而携带这些基因突变的造血干祖细胞在化疗后选择性增殖。

另有研究表明[13]，原本携带潜力未明的突变基因的造血干祖细胞，可在化疗或放疗的作用下选择性增殖，形成CHIP。化疗可作为一种选择因素（如通过改变免疫微环境等）驱动造血干细胞进行优势克隆的选择。部分携带基因突变的造血干祖细胞，相对于正常造血干祖细胞，更具有竞争优势，从而被选择性增殖，形成基因突变的优势克隆。这些优势克隆作为发病的起始因素，在后续的“二次打击”下可获得额外的基因突变，导致t-MN的发病[4]。Schwartz 等[14]的研究通过测序技术发现，多数儿童t-MN 来自于t-MN 诊断前平均405（118～748）天产生的突变克隆。

另外，肿瘤的遗传易感性也可能是t-MN的发病机制之一。编码DNA 损伤反应和DNA 修复途径的基因，如BRCA1、BRCA2、BARD1和TP53 等[15]，若上述基因出现突变，更易发展出多种恶性肿瘤。

上述发病机制可能并非相互排斥，而是相辅相成，在t-MN的发病中均可能发挥一定效应[4]。

3 诊断

目前，t-MN的诊断标准为在符合世界卫生组织（WHO）分型中AML 或MDS的诊断标准的基础上，若此前曾有化疗和（或）放疗史，即可诊断为t-AML或t-MDS。对于化疗和（或）放疗史与后续t-MN的间隔时间，目前WHO 对t-MN的定义中尚无明确要求。有研究显示[16]，t-MN的相对风险在先前实体肿瘤放疗后2年左右达到峰值。

需要注意的是，目前t-MN的诊断高度依赖于化疗和（或）放疗的治疗史。然而，该分类过于简单，并非所有的化疗药物均可导致髓系肿瘤的出现，仅凭暴露史并不足以证明其因果关系。化疗或放疗后出现的部分髓系肿瘤有可能与化疗或放疗无关，而可能仅是原发性髓系肿瘤恰巧出现在化疗或放疗后。获得详细的化疗药物及放疗的暴露史，行定性的风险评估可有利于对t-MN 进行更为精确的诊断。

另外，WHO 分型中提出未来可能需要根据遗传学对t-MN 进一步分类[1]。相较于原发性AML 或MDS，t-AML 或t-MDS 患者在遗传学方面的特点也有所不同。t-MN 中与预后不良相关的遗传学异常，如5 号染色体异常、7 号染色体异常和复杂核型更常出现。t-AML 患者中5 号、7 号染色体异常比例达70%，而原发性AML 中5 号、7 号染色体异常比例仅20%。而与预后良好相关的遗传学异常，或中等预后相关的遗传学异常，则更少在t-MN 中出现[9]。

在分子遗传学方面t-MN 中主要的分子遗传学异常主要涉及两条通路：伴5 号染色体异常和复杂核型的t-MN 患者中常出现TP53 突变，TP53 突变与预后不良相关[17]； 伴7 号染色体异常的t-MN 患者常出现RAS 通路激活相关的突变，这些突变同样与预后不良相关[18]。目前，并未发现存在明确的基因变异直接诱导出t-MN。TP53 突变等遗传学异常，可能仅是起始因素，后续可再获得多种遗传学异常，形成二次打击，最终诱导t-MN[12]。

4 治疗与预后

由于t-MN 发病率较低，尚无针对t-MN的治疗共识。目前，t-MN 可选用的治疗方式与原发性髓系肿瘤相同，包括化疗、造血干细胞移植治疗、去甲基化药物治疗、免疫治疗等[19]。然而，t-MN 患者中，由于先前实体肿瘤治疗所致的器官功能障碍、正常造血干细胞的耗竭、慢性的免疫抑制等可使其治疗难度增加。常规化疗对t-MN的疗效较原发性MN 更差，强化化疗是目前治疗t-MN的主要治疗方式。但t-MN 患者既往原发肿瘤的细胞毒性治疗可导致骨髓造血储备能力不足，从而对强化化疗的耐受性减低。

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）疗效优于单纯化疗，可延长生存期。Kida 等[20]对t-MN 患者进行allo-HSCT 治疗后发现移植后3年总生存（overall survival，OS）率为31%，3年无复发生存率为27%。但是多数患者因为年龄大，一般状况差，无合适供体等因素无法行allo-HSCT 治疗。

t-MN 预后与遗传学类型高度相关。针对致病性突变或干扰免疫机制的对t-MN 具有特异性活性的新药可能将在未来问世，如抗CD47抗体magrolimumab[21]。此外，患者诊断t-MN 时年龄越大，发病时血红蛋白和血小板水平越低，预后越差。t-AML 中，伴有预后良好的遗传学类型的患者生存期>2年，而伴有不良预后的遗传学类型的患者生存期<6 个月[22]。

由于TP53 突变在t-MN 中较为常见，改善TP53突变的t-MN 患者的预后，对于改善t-MN 预后具有意义。Ok 等[23]的研究表明，在携带TP53 突变的t-MN 患者中位生存期为6.1 个月，TP53 突变是t-MN独立的预后危险因素。另外，Fang 等[24]的研究表明，携带TP53 突变的t-MN 患者，即使有少数能达到完全缓解并进行造血干细胞移植治疗，但70%的患者在移植后6 个月内复发，3年OS 率仅为15%。DiNardo 等[25]的研究表明，TP53 突变的t-MN 患者使用维奈托克、阿扎胞苷联合治疗时达到完全缓解的总概率为55%，维奈托克、阿扎胞苷显著延长患者的生存期。另外，新型的小分子抗癌化合物APR-246，可重新激活突变和无功能的TP53，使其向野生型TP53构象转变。一项临床试验显示，APR-246 联合阿扎胞苷治疗TP53 突变MDS 患者和AML 患者显示出显著疗效。在可评估缓解的患者中，总缓解率为87%，完全缓解率为53%[26]。

从完全缓解率的角度分析，携带t（8；21）[16]或t（16；16）的t-AML 患者与具有相同细胞遗传学背景的原发性AML 患者相似，但是t-AML 患者的长期预后比具有相同细胞遗传学背景的原发性AML 更-差[27]。Krauth 等[28]研究16例t（8；21）阳性的t-AML和95例t（ 8；21）阳性的原发性AML，发现2年OS率分别为46.8%和76.4%，t（8；21）阳性t-AML的2年生存率显著更低。Borthakur 等[29]研究发现，携带inv（16）或t（16；16）的t-AML 患者中位生存期仅1.9年，而相同细胞遗传学背景的原发性AML 中位生存期>5年。而Klimek 等[27]的研究发现，治疗相关性急性早幼粒细胞白血病（therapy-related acute promyelocytic leukemia，t-APL）完全缓解率与原发性APL 相似，长期预后也相近。

5 结语与展望

WHO 分类中t-MN 作为一个单独的亚组分类，而未进一步细分为t-AML 与t-MDS。有研究提出[30]，t-AML 与t-MDS 具有高度异质性，需要各自作为独立的分类并进一步进行风险分层。目前，AML、MDS的临床试验常将t-AML 与t-MDS 排除在外。使得t-MN的临床诊治更为困难，也限制了t-MN的临床研究。对于t-AML 与t-MDS 进行单独的诊断分类，有利于对t-AML 与t-MDS的诊治与研究。

目前，t-MN的诊断依赖于化疗或放疗的暴露史，但是仅凭暴露史并不足以证明其因果关系。有研究认为[31]，淋巴瘤后出现的AML 或MDS 中，有20%可能并非真正由化疗或放疗所致的t-MN，而是原发性AML 或MDS，这些患者预后更佳。未来，除了需要依据化疗和（或）放疗治疗史的有无，还需要制定更为具体的诊断依据，定性或定量地衡量治疗方案对于t-MN 发病的风险、结合发病时间间隔、结合遗传学等特点，这有利于提高t-MN 诊断的准确率，减少将与化疗或放疗无关而仅是巧合地发生在化疗或放疗之后的MN 被归为t-MN。

在t-MN 中，遗传学与治疗及预后高度相关。部分患者有肿瘤易感基因的胚系突变，尤其常出现在有肿瘤家族史的患者当中，未来亟需进一步研究肿瘤易感基因的突变与实体肿瘤治疗后发生t-MN的关系。另外，还需进行前瞻性试验，动态监测患者化疗或放疗治疗前后的克隆造血情况，以明确如何将不确定潜能克隆性造血用于发生t-MN的风险预警。可以通过基因突变的类型，或特定的基因突变组合，以及基因突变的频率来预测发生t-MN的风险。若预测为t-MN的高危患者，则在原发性实体肿瘤治疗时可能需要调整治疗方案，如在t-MN的高危患者中避免或减少使用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂等化疗药物，减少放疗剂量，并进行长期的遗传学监测。随着测序技术的发展，t-MN的发病机制在过去几年逐渐被阐明，细胞毒性治疗的诱变效应与肿瘤易感基因、不确定潜能克隆性造血的相互作用还有待于进一步探索。期待改进的患者背景基因组特征将成为治疗决策和个体化治疗方法的基础。随着分子生物学等技术的发展，可以预见的是未来将更加清晰地了解t-MN的发病机制，可以更好地预测t-MN的发生，从而使得治疗方案更为优化。