新冠病毒奥密克戎变异株的特点与防控措施

张佳琦，刘国华，黄建安

[1. 南京医科大学附属苏州医院呼吸与危重症医学科(东区)，江苏 苏州 215001； 2. 苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，江苏 苏州 215031]

2021年末在南非出现的奥密克戎变异株(Omicron)正以超过以往所有变异株的超强传播力在全球170多个国家迅速传播，全球迎来了第五波新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)疫情，每日新增确诊病例最高时超过58万例[1]。根据我国国家卫生健康委员会公布的数据，上海疫情最严重时每日新增病例曾超过2万例。2022年2月26日—5月4日，我国累计本土确诊新冠肺炎54 886例，已超过从武汉发生疫情起至2021年末的全国累计确诊病例数[2]。随着感染人数急剧增多，各国的防疫策略受到了前所未有的挑战，如何在防治病毒与民生经济方面取得平衡甚至共赢，是全球各国共同面临的一大难题。为此，本文对奥密克戎变异株的研究进展进行了综述，以期为疫情的科学防控提供参考。

1 奥密克戎变异株的病原学特征

奥密克戎变异株(BA.1.1.529)来自BA.1.1谱系，为新型冠状病毒(简称新冠病毒)的进化支系之一，其结构蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白M、基质蛋白R和核衣壳蛋白N，其中，表面的刺突蛋白S由S1和S2亚基组成，可以通过受体结合域(RBD)识别宿主细胞受体血管紧张素转化酶2(hACE2)，并与之结合，从而感染宿主细胞。刺突蛋白是唯一修饰病毒粒子表面的病毒蛋白，也是自然感染和疫苗设计的主要抗原靶标[3-4]。

目前，通过对奥密克戎变异株基因组的分析，研究人员发现，与2019年最初的新冠病毒分离株相比，奥密克戎变体已获得大约60个氨基酸位点突变，刺突蛋白S则有30多个突变位点[5]，RBD上共有15个突变位点，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H[4]，远超Delta变异株的2个突变，是其他变异株的5倍以上，其中E484A、Q493R是奥密克戎所独有的[6]。在其所有突变中，T478K、E484A、Q493R和N501Y是关键突变，K417N、N501Y、Q493R、Y505H突变可能会增强病毒与ACE2的结合能力并增加其感染性，S477N、T478K、E484A等突变增强了病毒与ACE2受体的亲和力，并且与免疫逃逸有关[4,7]。密歇根州立大学研究者发现奥密克戎变异株S蛋白和受体形成复合物的亲和力比原始病毒增强了13倍，是Delta的2.8倍[6]。

此外，S1和S2的裂解使S蛋白能够与宿主细胞膜融合，S1/S2 Furin蛋白酶裂解位置附近共有3个突变(H655Y、N679K、P681H)[4]；可能有利于病毒进入宿主细胞，增强其传染性和致病性，提高免疫逃逸能力[8]。

除刺突蛋白外，奥密克戎变异株的核衣壳蛋白上的R203K/G204R突变与病毒RNA的表达增强和病毒载量增加有关，可能会提高病毒毒力[7]。

综上所述，奥密克戎变异株多个基因位点的突变增强了病毒复制能力和受体亲和力，导致奥密克戎比其他变体具有更强的传染性与致病能力，且可能影响抗体识别和疫苗接种，成为超级毒株。

2 奥密克戎变异株的来源及传播特征

2.1 奥密克戎变异株的来源 研究人员对奥密克戎变异株和其他3 590条新冠病毒变异序列进行分析，发现奥密克戎很可能在2020年中期与其他毒株分离，进行平行进化[9]。

关于奥密克戎的演变，学者们有着不同的猜想。柏林大学病毒学家认为，此变异株可能是在缺乏监控和基因测序的人群中隐匿传播和进化而来[9]。爱丁堡大学的Mallapaty[10]研究认为，奥密克戎变异株最有可能是新冠病毒长期存在于免疫抑制患者体内，进化突变发展而来，这些患者的免疫系统可能受到了其他疾病(如人类免疫缺陷病毒，HIV)或药物的损伤。还有一些学者如斯克里普斯研究员Kupferschmidt[9]认为，奥密克戎可能隐藏在啮齿动物或其他动物身上(如猫、狗、鼠、白尾鹿)，经历了不同的进化压力，最终选择新的突变，进而传播回人类。《nature》杂志的一篇报道也明确提到奥密克戎在美国、加拿大鹿群中大范围传播的情况[10]。

2.2 奥密克戎变异株的传播特征 奥密克戎会逃避曾感染新冠病毒时建立的免疫屏障，从而导致再感染。南开大学黄森忠团队以SEIR模型为理论进行研究，发现奥密克戎变异株的传播力较德尔塔变异株增加了约37.5%[11]。南非Pulliam等[12]研究发现，奥密克戎变异株再感染与原发感染的风险比为2.39，是贝塔和德尔塔变异株的3倍。法国Bastard等[13]研究发现，奥密克戎变异株出现后再感染率明显增加，免疫逃逸特征明显，同时有症状的病例占比变小，感染间隔变短，表明免疫反应可保护人体免受症状性再感染，但这种保护往往会随时间推移而减弱。

2.3 奥密克戎变异株的免疫逃逸 研究者们从新冠肺炎康复患者和已接种疫苗的个体中鉴定出大量抗RBD中和抗体。Cao等[14]通过高通量酵母筛选法确定了247种抗RBD中和抗体，并根据其表位分为A～F六组，发现奥密克戎变异株S蛋白RBD中存在K417N、G446S、E484A和Q493R突变，导致A～D组中奥密克戎病毒逃避抗体的中和作用，E、F组尽管受影响较小，但仍有部分逃脱，表明奥密克戎可以逃脱超过85%的中和抗体对病毒的中和作用。张文宏团队Ai等[15]研究发现，奥密克戎BA1.1、BA2和BA3对大多数单抗的中和活性完全或大幅度丧失。奥密克戎变异株的超强传播能力和免疫逃逸能力加大了疫情防控的压力，为新冠病毒的疫苗和抗体相关药物的开发带来新的挑战。

3 奥密克戎变异株的国内外流行现状

目前，奥密克戎已在全球170多个国家发生传播，整体疫情形势不容乐观[16]。我国周边的日本、韩国、朝鲜等国也在近期出现了大量的奥密克戎感染病例。而我国自2022年1月8日天津首例奥密克戎本土传播以后，吉林、广东以及上海、北京等多个省市也相继暴发奥密克戎本土疫情[17]。根据世界卫生组织(WHO)提示，包括美国、韩国在内的多国出现的儿童病例占比呈明显上升趋势。因此，奥密克戎变异株已成为新冠病毒在全球的主要流行毒株。

奥密克戎变异株包含若干亚谱系，其中，最常见的是BA.1、BA.1.1和BA.2。一项统计数据显示，2022年3月份以来，美国确诊病例中61%为奥密克戎变异株BA.2感染[18]。Zhang等[2]在《The Lancet》发文，首次披露了造成上海疫情的病毒也是奥密克戎变异株BA.2和BA.2.2变异株。有研究[19]表明，奥密克戎变异株BA.2比BA.1更具传染性。此外，奥密克戎的新亚型还在不断出现。WHO提醒应密切监测亚型BA.2.12.1，其具有更强的免疫逃逸能力，传播率比BA.2快23%～27%，已导致美国许多地区重新流行，占新感染病例的1/3以上，至少17个国家报告了病例[20]。亚型BA.4和BA.5在南非快速传播，使南非进入新一轮新冠肺炎疫情[21]。全球共享禽流感数据倡议数据库(GISAID)分析结果显示，由于BA.4和BA.5的出现，导致欧洲多国和美国、日本新冠肺炎疫情持续反弹。国内在西安、北京、大连均检测出奥密克戎BA.5.2分支、BA.4和BA.5，比之前的变异株传播速度更快，免疫逃逸和二次感染能力更强，且可能入侵肺部，或将提高重症率[22-23]。研究[24]表明，上述3种新亚型都具有刺突蛋白上的L452突变，同时叠加奥密克戎和德尔塔的突变，更有传播优势，可能成为今后主要流行变异株。

英国Menni等[25]对至少接种过两针疫苗后感染奥密克戎变异株的63 000多例研究对象进行调查，发现最常出现的症状有：流涕(76.5%)、头痛(74.4%)、喉痛(70.5%)、打喷嚏(63.5%)、持续性咳嗽(49.8%)、声音嘶哑(42.6%)。与德尔塔感染症状相比，奥密克戎感染后喉痛、声音嘶哑的情况增多，嗅觉丧失情况减少，且脑雾、眼睛酸痛、眩晕、高热等症状也减少，重症病例明显减少，符合奥密克戎传播快、接种疫苗后再感染症状轻、重症少的特点。此外，和德尔塔感染者相比，奥密克戎感染者住院风险下降25%，1周内恢复概率是德尔塔感染者的2倍以上，表明奥密克戎感染者的传染期可能会变短。此次上海疫情绝大多数奥密克戎感染者为无症状和轻症患者[2]。但因奥密克戎传播力极强，若没有防护措施，平均1例感染者可以传播9.5人[26]，导致感染基数巨大，住院人数和重症、死亡人数仍然不可忽视，尤其对有基础疾病的感染者伤害极大，造成了医疗系统的巨大压力。以医疗水平最发达的美国为例，据《New York Post》报道，截至2022年5月12日，美国已有100多万人死于新冠肺炎，其中20万为奥密克戎流行后新增，且可能继续大幅增加[27]。哈佛麻省总医院大型研究表明，奥密克戎因为高疫苗接种率和更好的治疗使得住院和死亡人数减少，否则其致死率可能和早期新冠病毒一样严重[28]。目前看来，奥密克戎真实世界病死率约为流感的7～8倍，老年人群的病死率超过10%，80岁以上人群尤甚，为普通流感的近100倍[26]。英国伦敦国王学院的研究提示，奥密克戎导致“长期新冠”的概率相对较低，仅4.5%的奥密克戎感染者出现后遗症，比例为德尔塔出现后遗症的一半，但由于奥密克戎感染人数更多，“长期新冠”的绝对患者人数也会相应增多。目前英国200万人有新冠肺炎感染后遗症，其中奥密克戎流行期间报告的占31%[29]，上海此次在定点医院救治的确诊患者中，将来是否会有各种长期新冠症状，还需长期随访观察。奥密克戎既不是天然疫苗，也不是大号流感，更不是新冠病毒进化的终点，其对人类生命健康的威胁仍不容小觑。

4 感染的防控与治疗

4.1 公共卫生干预措施 当前国际新冠肺炎疫情因奥密克戎变异株而呈现全新态势。我国感染人数也出现短期内激增，疫情防控面临严峻挑战，针对奥密克戎特性应在以下方面加强公共卫生干预：(1)构建更加快捷、高效、低耗的全方位综合防控体系，外防输入，内防反弹，科学精准，动态清零。奥密克戎不是大号流感，我国人口规模超大，医疗资源相对匮乏，疫情一旦失控，后果不堪设想。(2)提升疫情防范和早发现能力。在疫情发生之初快速进行核酸检测和流行病学调查，同时进行抗原检测作为补充，优化病例发现和报告程序；在疫情扩散之前，管控住密接者及可能的感染者，力求在1个潜伏期左右控制疫情传播[16]；对病例实施分类收治，无症状和轻型实行集中隔离管理，普通型以上在定点医院集中治疗，力求以最小代价实现病死率有效降低。目前，核酸检测常态化已逐渐成为我国应对疫情变化的新措施。(3)采取有效公共卫生措施，及时诊断和物理隔离阻断病毒传播。包括做好个人健康监测，佩戴口罩，勤洗手，保持安全距离，开窗通风，同时减少非必要出行。(4)加快推进疫苗全程接种，特别是疫苗加强针的接种，及早建立群体免疫，保护易感者(包括老人和儿童)。同时筛选并开发对奥密克戎有效的抗体和药物，加强中医疗法应用，让新冠肺炎有药可治。

4.2 疫苗预防

4.2.1 疫苗的有效性 洛克菲勒大学Schmidt等[30]研究发现，与原始株相比，新冠肺炎康复者血清对于奥密克戎的中和滴度只有原来的1/60～1/30；而最新数据表明，两剂BNT162b2疫苗对奥密克戎人群有效性在接种后2～4周时为65.5%，在25周或更长时间后降至8.8%；加强接种第三剂BNT162b2后2～4周疫苗有效性增至67.2%，然而在10周以后降至45.7%；而加强接种mRNA-1273在2～4周将疫苗有效性提高到73.9%，5～9周时，疫苗有效性降至64.4%。已接种两剂ChAdOx1 nCoV-19疫苗者，在加强接种mRNA-1273后2～4周疫苗有效性增至70.1%，在5～9周时降至60.9%[31-33]。同样，张文宏团队Ai等[15]研究发现，接种了2针灭活疫苗的受试者对奥密克戎的抗体滴度水平较原始株下降至少5.3倍，在第三针同源或异源接种后，抗体滴度显著升高，抗体阳性率达到至少75%。近期广州的一项临床研究也提示，在全程接种半年后及时完成加强接种，可使疫苗效应扩大化[34]，尤其是异源增强[35]。综上所述，奥密克戎对已恢复的新冠肺炎患者血清和已接种疫苗者的血清中和具有明显的抵抗力，但在接种加强剂特别是混接后，疫苗的保护作用大大增加，而这种保护依然会随着时间的推移而减弱，奥密克戎变体对许多现有的新冠肺炎疫苗和疗法都构成了严重威胁，尽快研究针对其的新疫苗至关重要[36]。令人欣慰的是，中生国药和科兴公司两款奥密克戎灭活疫苗已进入临床试验[37]。

4.2.2 接种疫苗及加强剂的必要性 根据香港卫生署提供的数据，香港此次奥密克戎变异株流行期间，已接种三针疫苗者感染比例低、症状轻，在住院、危重症及死亡病例中的占比更低。在没有接种疫苗的全人群中病死率为3%，在接种了两剂次的全人群中病死率约0.15%，接种了三剂次病死率约0.03%[38]。基于我国本土奥密克戎病例个案信息进行统计，显示国产新冠病毒疫苗全程基础免疫可以将≥60岁奥密克戎株感染病例的肺炎发病风险降低70%～80%[39]。除此之外，研究[40]表明，奥密克戎变体在美国流行占主导地位期间，所有加强剂量的疫苗接种对门诊和住院治疗都提供了更高的保护。新冠病毒是否可以借助自然感染产生的抗感染免疫细胞而产生ADE效应仍处于观察中，但是mRNA疫苗产生的抗体是安全的[41]。发布在《Public Health》上的研究也表明，接种新冠疫苗后未增加静脉血栓形成或肺栓塞的风险[42]。因此，接种新冠病毒疫苗及加强剂可使感染后的临床表现、肺炎发生率及死亡风险显著减少，对预防奥密克戎导致的重症和死亡有重要意义，需提高人群疫苗接种覆盖率，特别是持续推动老年人群的全程与加强接种，提高群体免疫。

4.3 药物治疗

4.3.1 单克隆抗体 目前获美国食品药品监督管理局(FDA)紧急批准使用的单克隆抗体主要包括：Bamlanivimab/Etesevimab单抗鸡尾酒疗法、REGEN-COV抗体鸡尾酒疗法、Evusheld抗体鸡尾酒疗法和Sotrovimab单抗[43]。由于奥密克戎变体强大的免疫逃逸能力，当前大部分对其他关切变异株有效的抗体疗法都对其无效，然而幸运的是，Evusheld鸡尾酒疗法和Sotrovimab单抗仍具有一定的效果[40]。近期有研究者发现，奥密克戎变异株BA.1和BA.2在对治疗性单抗的敏感性方面表现出明显的差异。在免疫功能低下的个体中，Evusheld对奥密克戎变异株BA.1的血清中和活性较差，而对BA.2具有更好的活性[44]。

此外，2022年2月11日，美国FDA紧急授权bebtelovimab单抗用于新冠病毒奥密克戎感染的治疗，其对所有奥密克戎亚系都保持有效的中和活性[45]。与此同时，Ueno等[46]从恢复期新冠肺炎患者体内分离到单抗EV053273和EV053286，发现两者联合使用与REGN-COV的抗病毒效果相当，且EV053286可以中和奥密克戎变异株BA.1和BA.2。bebtelovimab和EV053273、EV053286或为抗体治疗奥密克戎变异株的新选择[47]。另外，我国自主知识产权的安巴韦单抗/罗米司韦单抗(BRII-196/BRII-198)联合疗法已于2021年12月8日被中国国家药品监督管理局批准使用，其主要是针对新冠病毒变异株保守表位的中和抗体，对奥密克戎变体仍然有效，未来可能主要用于暴露前后的预防[47-48]。因此，虽然奥密克戎存在免疫逃逸，多数单抗已失效，但现有的部分单抗及新研发的单抗可能是其抗体治疗的新方向。

4.3.2 小分子药物 小分子药物主要通过阻断病毒进入、抑制病毒编码酶、阻止病毒颗粒形成或靶向复制所需的宿主因子等机制发挥其抗病毒作用。目前研发的小分子药物主要有：吉列德公司的Remdesivr、默沙东的Molnupiravir、辉瑞的PaxlovidTM和我国自主研发的VV116。Remdesivr是病毒RdRp抑制剂，是第一个被美国FDA批准上市的小分子药物[49]，已于2021年11月19日获得美国FDA紧急使用授权，与礼来公司的baricitinib联用治疗重症新冠肺炎患者[50]。一项随机、双盲、对照试验[51]表明，Remdesivr可将新冠肺炎导致的就诊、住院、病死率明显降低至<20%，同时其严重不良事件的发生率与对照组相近，具有一定的安全性。Molnupiravir也是病毒RdRp抑制剂，作为全球第一种口服给药的小分子药物，主要用于重症和有高住院风险的轻、中度成年患者的治疗。PaxlovidTM是病毒3CLpro抑制剂(PF-07321332)和抗病毒药利托那韦的复方制剂，是目前疗效最佳的口服药物之一，用于重症风险和非住院的轻中度新冠肺炎患者，但自2022年4月底以来，多家媒体报道一些服用Paxlovid的患者转阴后复阳，原因还在探讨中[52-53]。国产口服药VV116是在Remdesivr基础上制作的前体药物，2022年5月18日已发布首个临床研究[54]结果，提示在首次核酸阳性及有症状的患者中使用，可缩短核酸转阴时间，无重症患者出现。研究[55]表明，奥密克戎对上述几种药物均表现出相似的敏感性。除此之外，11a(FB2001)、11b和雄激素受体拮抗剂Proxalutamide等均已进入临床试验阶段[46]。

事实上，当前大多数的小分子药物均处于临床前阶段，鉴于当前的疫情形势，新药物的研发迫在眉睫。

5 总结与展望

综上所述，针对奥密克戎变异株传染性更强、免疫逃逸能力更高等特点，结合国外防疫政策及我国国情，应加强境外输入风险管控，坚持动态清零及常态化疫情防控，加快推进疫苗接种及针对新变异株的疫苗和各种相关药物的研发，以便更好地控制传染源，切断传播途径，保护易感人群，从而给予人们足够信心对抗奥密克戎变异株带来的新一轮疫情挑战。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。