输尿管支架在输尿管狭窄治疗中的应用进展*

陈智威 综述 王 彦 审校

(遵义医科大学第三附属医院 遵义市第一人民医院泌尿外科，遵义 563000)

输尿管狭窄是指各种疾病导致的输尿管管腔变窄，尿液引流受限，从而引起以肾盂及输尿管扩张为影像学表现的上尿路梗阻，如果治疗不及时，可能会引起肾区疼痛和上尿路感染，甚至患侧肾功能衰竭[1]。传统治疗方法包括开放重建手术和腔内微创手术，不管哪种手术方式，输尿管支架在输尿管狭窄的治疗中的地位是十分重要的，因其具有支撑、引流尿液、促进输尿管重建和降低术后并发症的优点[2，3]，因此，输尿管支架在泌尿外科得到广泛应用。支架置入术已经成为目前腔内治疗输尿管狭窄首选的方法[4，5]。随着现代科技和材料学的发展，输尿管支架已从最开始的高分子聚合物支架发展到金属支架，以及目前处于研究阶段的药物涂层支架和生物可降解支架等。本文就输尿管支架在输尿管狭窄治疗中的特点、存在的问题以及发展趋势进行文献总结。

1 不同类型输尿管支架在输尿管狭窄中的应用

1.1 双J输尿管支架(double-J ureteric stent，DJS)

1978年Finney[6]首次提出现代DJS，经过40多年的发展和临床应用，DJS已成为目前临床上使用最多的输尿管支架。DJS因两末端J形卷曲而得名，由聚氨酯、硅胶或各种聚合物制成，体内留置时，一般需要每隔3～6个月更换1次。该支架通常用于辅助治疗泌尿系结石，解除良性或恶性梗阻，促进输尿管愈合，控制尿漏，或在手术前放置以帮助术中识别输尿管。虽然留置DJS是微创治疗方式，但传统DJS管径较细，力学性能较差，对输尿管狭窄部位达不到理想的支撑效果，而且还存在尿路刺激症状、感染、支架移位、支架表面结壳和患者疼痛不适等症状[7]。另外，支架遗忘取出也时有发生，被遗忘DJS发生率为3.8%～16%[8]。短段的良性输尿管狭窄(长度<1.5 cm)内镜下治疗后留置2根DJS的引流效果虽然比留置1根DJS效果好，远期效果也更佳[9]，但留置2根双 J 管引起的并发症却和留置1根双 J 管没有差异[10]。对于输尿管狭窄的患者，特别是良性输尿管狭窄患者，需要长期更换DJS，患者生活质量受到很大的影响。由于DJS的价格相对较低，使其成为目前临床上使用最多和最广泛的输尿管支架，对于需要长期引流的患者，目前仍无最佳的输尿管支架可供选择。

1.2 金属输尿管支架

为克服聚合物输尿管支架径向力不足和需要经常更换的缺点，金属输尿管支架应运而生，目前，临床上常用的金属输尿管支架有Resonance支架、Memokath 051支架、Allium支架和Uventa支架等，各支架的特点如下。

1.2.1 Resonance支架 Resonance支架是第1个在日本上市的金属输尿管支架，可与MRI兼容，主要用于治疗由恶性或良性狭窄引起的输尿管梗阻。该支架两端闭塞，由镍-钴-铬-钼合金缠绕制成的紧密线圈结构，两端没有侧孔，当尿液流经输尿管时，尿液沿着支架的螺旋槽引流入膀胱。该支架口径为F6，主要用于抵抗外部压迫，可留置时间为12个月。该支架极难因外部压力而变形，与聚氨酯或硅胶材料相比，能够抵抗外部压迫和增生组织的植入，在恶性梗阻病人中有较好的效果[11]。Patel等[12]对21例实施52次Resonance支架置入术，中位年龄58 岁(39～90岁)，Resonance支架成功率为96%，在良性梗阻中支架中位停留时间为19.5月，恶性梗阻为12个月。Chow等[13]报道42例输尿管恶性梗阻DJS治疗失败后共置入50个Resonance支架，90%(45/50)置入支架侧肾积水消退或维持稳定，90%(38/42)的患者血肌酐下降或保持稳定，2种支架虽然支架相关症状相似，但Resonance支架的功能持续时间比聚合物支架平均延长4个月(P<0.0001)，聚合物支架和金属支架的中位功能持续时间分别为1.7(95%CI：1.4～2.6)、5.3(95%CI：2.7～8.8)月。非金属支架一般每3个月更换一次，金属支架可以保留12个月，意味着对患者的侵入性手术更少、更方便，总体成本更低[14]。2013年Kadles等[15]报道使用Resonance支架治疗47例慢性输尿管梗阻(恶性梗阻27例，良性20例)的5年随访结果，47例共置入139个Resonance支架，其中15例(32%)为双侧梗阻，支架平均停留时间8个月，失败率为28%，原因包括疼痛、进行性肾功能不全、反复尿路感染、支架移位、进行性肾积水、尿失禁、下尿路症状和支架结壳等支架相关并发症。以上研究结果表明，根据梗阻病因的不同，支架置入术后的结果差异很大，而且该支架一般需要在透视下放置与拔除[16]。虽然Resonance支架置入术是治疗良性和恶性疾病导致输尿管狭窄安全有效的方法，而且女性患者主观症状相对较少[17]，但因其耐受性相对较差，并没有在临床上广泛使用。

1.2.2 Memokath 051支架 Memokath 051支架是一种可热膨胀的镍钛合金螺旋支架，与MRI兼容，用于治疗由恶性或良性狭窄引起的输尿管梗阻。根据温度不同，支架有2种存在形式，在10 ℃以下支架变软，当重新加热到55 ℃以上时又恢复原形态，而且可以重复进行冷却和加热。未扩张时，支架长轴直径为F9.5，近端直径为F10.5，扩张时支架长轴直径为F10.5，近端直径为F22，长度有3、6、10、15、20 cm。支架需要用<10 ℃的无菌水冷却软化材料，并通过用异物钳抓住线圈下端将其取出。该支架1996年开始在临床使用，早期主要用于肾移植患者或腹膜后纤维化等导致的输尿管狭窄[18，19]。一项91例的队列研究报告显示[20]，Memokath 051支架中位留置时间为355 d(7～2125 d)，大部分支架因移位(42%)或堵塞(40%)而取出，肾功能正常(患侧肾小球滤过率≥60 ml/min)患者的留置时间明显长于肾病患者(386 d vs.317 d,P<0.01)；与良性狭窄相比，活动性恶性疾病导致输尿管狭窄患者通畅时间明显缩短(455 d vs.190 d,P<0.01)，表明Memokath 051支架为输尿管狭窄提供安全的中期效果，特别是对无活动性恶性肿瘤和肾功能良好的患者。Maan等[21]对41例同时患有恶性和良性输尿管狭窄采用输尿管支架症状问卷(USSQ)评估，比较传统DJS与Memokath支架相关症状和生活质量，结果显示使用DJS患者中，69.6%(16/23)的患者尿频不超过2 h，使用Memokath支架患者这一比例为44.4%(8/18)；使用DJS患者中，30.4%(7/23)的患者受到泌尿症状的严重困扰，使用Memokath支架患者这一比例为5.6%(1/18)；使用DJS患者中，65.2%(15/23)的患者对目前的泌尿症状生活持负面看法，使用Memokath支架患者这一比例为33.3%(6/18)。可见，置入Memokath支架患者在疼痛、泌尿道症状指数和一般健康状况上更好，特别是在活动方面。然而，Memokath 051支架的并发症也较多，包括支架移位、支架结垢、医源性损伤(如血肿、尿漏)、感染等[22]。虽然Memokath 051支架与DJS相比具有相同的成功率和患者更好的耐受性[23]，但它在腔内泌尿外科实践中的作用还没有明确，主要是因为缺乏长期随访的大型、多中心的研究，需要将来进一步的检验其效能，明确临床应用范围。

1.2.3 艾利姆输尿管支架(Allium stent) Allium支架是一种自膨式的输尿管金属支架，由超弹性镍钛合金制成，外面覆盖着一种聚合物材料，可以防止组织植入，主要用于由恶性或良性狭窄引起的输尿管梗阻。支架有F24或F30供选择，长度有6、8、10、12 cm(无锚定端)和10、12 cm(带锚定端)，带锚定端可以防止支架移位，通过顺行或逆行途径置入输尿管，气囊充气压力为20 atm，支架可在输尿管中留置时间长达3年，而且支架移除比较简单和安全。Gao等[24]回顾33例接受Resonance和Allium支架治疗的非恶性原因(主要是腹膜后纤维化)引起的输尿管狭窄，Resonance支架组随访时间明显长于Allium支架组[(36.2±24.0)月vs.(9.4±5.0)月，P<0.001]，2种支架对肾功能均有良好的保护作用，但Resonance支架的刺激性并发症相对较多(7/18 vs.1/15)，支架移位(1/18 vs. 4/15)和再梗阻(0/18 vs. 5/15)较少。北京大学人民医院泌尿外科是国内最早应用Allium支架的医疗单位，截止于2019 年 12 月 31 日，该中心完成86例Allium 支架置入术治疗输尿管狭窄，平均随访 20 个月，末次随访血肌酐、肾盂宽度和USSQ总分相较术前均显著降低，其中Allium支架的总体通畅率为94.2%(81/86)，最常见并发症是支架相关症状(12.8%，11/86)，但症状评分较低，其他常见并发症还包括支架头端继发性狭窄(3.5%，3/86)、支架移位(5.8%，5/86)、支架结壳(3.5%，3/86)和尿路感染(5.8%，5/86)[25]。Moskovitz等[26]报道40 例放置49个Allium 输尿管支架的随访结果，平均随访 21 个月(1～63个月)，初始成功率为98%，支架移位率仅14.2%，无支架结壳现象，平均留置时间17个月。崔澍等[27]对20例共留置24个Allium支架中位随访11个月，输尿管通畅率83.3%(20/24)，并发症发生率16.7%(4/24)，其中支架移位为主要并发症(4.1%，1/24)。由于该支架临床应用时间不长，目前还缺乏Allium输尿管支架耐受性的有效评估报告和长期随访结果，但从目前看，该支架的优良表现不断在临床上得到认可，术后2年内可保持较高的输尿管通畅率和较低的并发症，可以明显改善患者的肾功能和生活质量，有望在临床上逐渐推广。

1.2.4 Uventa输尿管支架 Uventa输尿管支架呈圆柱形，直径有7、8、10 mm，长6～20 cm，由3层结构组成：外层镍钛网提供高摩擦力，防止移位；中间层由聚四氟乙烯组成，防止组织内生；内层镍钛支架增强整体径向力。支架末端柔软以避免对输尿管产生刺激，并带有3个不透射线的标志物来确定支架的位置。该支架以压缩形式包装，通过专用护套输送到狭窄部位，在长段狭窄的情况下，可以放置多个链状支架。Uventa输尿管支架主要用于恶性输尿管梗阻。Choi等[28]报道21例置入Uventa输尿管支架术后随访1年，支架成功率为75.4%。Kim等[29]报道44例慢性梗阻(50个Uventa输尿管支架)中位随访时间30.9月，支架失败率高达70%。Chung等[30]对54例(置入71个Uventa输尿管支架)共25个支架失败的原因进行分析，肿瘤进展占72%(18/25)，支架处反应性增生占12%(3/25)，原发肿瘤的膀胱侵犯占8%(2/25)和支架相关疼痛占8%(2/25)。该支架并发症与女性、宫颈癌、输尿管狭窄长度(≥60 mm)和放置时间(≥24个月)呈正相关[8]。这些数据突出长期随访的不良临床结果，因此，需要每年更换。由于Uventa输尿管支架短期有较好的通畅率和较低的支架并发症，因此,Uventa输尿管支架是短期治疗输尿管狭窄患者的有效选择。

2 处于研发阶段的可降解输尿管支架和药物洗脱支架

与普通聚合物DJS相比，由金属材料合成的输尿管支架具有更强的机械性能和更长的使用寿命[31]。金属输尿管支架在恶性肿瘤手术和(或)放射治疗后导致输尿管狭窄的治疗中是有效和安全的，且支架置入后可改善患者肾积水[32]。然而，在长时间的体内留置过程中，由于生物膜的形成而导致的感染和菌尿是不可避免的。成人支架植入后不到1周，细菌定植率为28%～90%，其中尿路感染发生率为7%～34%[33，34]。输尿管支架的生物结壳和随后的尿路感染主要来自蛋白质和微生物的吸附和黏附以及随后的增殖。为克服输尿管支架需要再次取出和细菌定植的问题，生物可降解输尿管支架(biodegradable ureteral stents，BUS)应运而生。BUS的主要优点是不需要手术二次取出，在降低患者经济负担的同时提高患者医从性[35]。Gao等[36]成功制备1种具有流体驱动防结壳功能的BUS——纤维膜结构输尿管支架，该支架通过将聚多巴胺覆盖到支架表面，然后引入亲水性端氨基超支化聚酰胺结构来实现，此结构为支架表面提供大量的氨基阳离子，从而增加亲水性和杀菌功能。该支架对带正负电荷的蛋白质均表现出很强的排斥性，具有高度的抗污性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有杀菌作用。他们利用猪为动物模型进行的体内实验表明，所制备的支架可以防止生物膜的形成，消除输尿管的炎症。Tie等[37]认为可生物降解的镁锶银(Mg-Sr-Ag)合金在抗菌可降解输尿管支架方面显示出巨大的潜力，体外和体内实验结果均表明该合金具有良好的生物相容性，组织学评价和生物指标分析表明，降解过程中无组织损伤、炎症和泌尿系统损害，从尿动力学结果看，支架还改善了术后膀胱功能。这些研究结果为预防输尿管支架引起的尿路感染和避免输尿管支架置入术引起患者的不适提供了实验依据，但支架降解的可控性和支架降解产生的碎片迁移仍然是一个需要克服的问题[38]，这是BUS即使经过多年研究仍没有正式进入临床的主要原因。如何更好的抑制支架生物膜的形成和支架降解的可控性及支架降解产生的碎片迁移问题，仍然需要不断的深入研究解决。理想的抗生物膜输尿管支架应具备2个主要特征：首先，可以干预生物膜形成的所有阶段，具有持久的杀菌活性以杀灭病原微生物；其次，支架的自清洁表面可以抵抗宿主蛋白的黏附并清除细菌碎片。要实现这些功能，关键的一步是操纵材料-蛋白质和材料-细菌的界面作用力，以使排斥作用比黏附吸引更强。

3 小结与展望

输尿管支架置入术具有操作简单、住院时间短、并发症少及临床效果明显等优点，且金属输尿管支架通畅性较好，在良性输尿管狭窄中疗效更为满意。与传统输尿管支架相比，输尿管金属支架有许多优点，如通畅率更高，留置时间更长，需要更换的次数更少等。早期支架相关的不良反应包括医源性损伤、支架移位和患者不适，晚期并发症包括感染、支架更换困难、支架故障、感染和支架结壳等。目前，输尿管支架的研究主要集中在新材料和药物涂层的开发。制造药物涂层BUS已经被研究用来减少细菌感染和粘连，并改善患者的整体舒适度，是未来支架发展的一个方向。理想的输尿管支架应该是可以简单的置入和移除，留置期间不易移位，泌尿道刺激症状轻微，能防止生物膜形成和结壳，并在透视下可见；另外，支架也应该有足够的支撑强度、与组织的相容性和相对较低的成本效益。

目前，各种输尿管支架在输尿管狭窄治疗中都有优缺点，对于输尿管金属支架的临床应用，仍需要进行多中心大宗病例的RCT来明确每一款产品的应用范围和特点。在临床诊疗过程中，如何更好地选取输尿管支架，需要我们根据患者个体差异及狭窄特征个性化选择支架，努力将治疗效益最大化，患者经济负担最小化。药物涂层BUS已经在心血管领域获得比裸支架和药物洗脱支架更好的治疗效果。如何解决药物在尿液的冲刷下可以缓慢稳定地释放药物，支架降解产生碎片堵塞输尿管的问题以及支架对输尿管蠕动的影响，是制约药物涂层BUS进入临床的首要问题，相信随着药物涂层BUS在泌尿系统研究的不断深入，以及腔内微创治疗技术的不断进步，新型的药物涂层BUS在输尿管狭窄的腔内微创治疗优势也会凸显出来，输尿管狭窄患者的生活质量也将大大改善。