子宫内膜非典型增生及早期子宫内膜癌保留生育功能治疗后妊娠结局相关影响因素的研究进展

邢 艳 何 玥 吴玉梅

首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100006

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是女性常见的妇科恶性肿瘤之一，其年发病率以每年1%的速度增长，尤其是在高收入国家，可能与肥胖、围绝经期推迟及寿命延长有关[1]。尽管EC 多发生于绝经后女性，但年龄＜40 岁的患者仍高达3%～14%[2]。子宫内膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）是EC 的癌前病变，其发病率也有上升和年轻化的趋势[3]。对于有生育要求的AEH 及早期EC 患者（early-stage endometrial cancer，EEC）来说，保留生育功能治疗是十分重要的，也是国内外诸多指南推荐的。目前标准的治疗方案仍为孕激素联合宫腔镜手术的方法，其完全缓解率为75%～100%[4-5]，其中16.6%～73.3%的患者成功妊娠[6-7]，45.6%成功分娩[7]，可见对AEH 及早期EC 患者实施保留生育功能治疗虽能获得较高的客观缓解率，但妊娠率及分娩率并不高，导致上述患者既承担复发甚至恶变的风险，也未能完成生育，这也是目前临床需攻克的难点。本文将就影响AEH 及EEC患者保留生育功能治疗后妊娠结局相关影响因素进行综述，以改善其妊娠结局。

1 年龄

年龄是评估育龄期女性生育力的有效手段。有研究要求保留生育功能治疗患者的年龄≤40 岁，最高不超过45 岁，但女性的生育力早在30 岁开始下降，35 岁以后下降显著，40～44 岁女性不孕症的发生率高达64%[8]。已有研究发现，AEH 及EEC 保留生育功能治疗成功后，年龄＜35 岁患者的临床妊娠率为66.7%，年龄≥35 岁患者为26.7%，年龄是影响妊娠成功率的独立因素（OR=7.118，P=0.006）[9]。因此高龄患者选择保留生育功能治疗应更加谨慎，建议治疗前进行生育力评估，结合患者年龄、卵巢储备功能、输卵管功能、子宫体及宫颈的结构功能状态、男方生育力等，预测保留生育功能治疗后的妊娠可能性，正确选择是否进行保留生育功能治疗，对治疗后的妊娠情况也有一定预测作用，同时建议治疗后尽早开始生育及生活规划。

2 胰岛素抵抗及糖尿病

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地过多分泌胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。糖尿病已被证实是促使子宫内膜增生进展为子宫内膜癌的重要原因[10]。合并IR 的AEH 及EEC患者经保留生育功能治疗后临床妊娠率为40.9%，而未合并IR 的患者的妊娠率为65.9%[9]。IR 患者的高胰岛素环境使卵母细胞质量及发育潜力降低，子宫内膜葡萄糖的供应减少，子宫内膜容受性下降，导致人工助孕时胚胎反复种植失败[11]。二甲双胍是临床常用的一线降糖药，在子宫内膜癌细胞系中，二甲双胍可以通过激活mTOR 和MAPK 信号通路达到抑制肿瘤细胞生长的作用，使糖尿病患者的肿瘤发病率降低31%，死亡率降低34%[12-13]。在保留生育功能治疗中，采用二甲双胍联合孕激素治疗可以使胰岛素水平降低5.2 U/ml，血糖水平降低12 g/dl[14]，进而使本病的16 周完全缓解率提高10%[15]。但也有研究认为，二甲双胍联合孕激素治疗并不能提高本病的客观缓解率，且仅有20%患者成功妊娠[16]。因此，二甲双胍在AEH 及EEC 患者保留生育功能治疗中的作用需进一步研究探索。

3 超重及肥胖

世界卫生组织定义的超重标准是体重指数≥25kg/m2，≥30 kg/m2为肥胖。Kahn 等[17]发现，肥胖的不孕女性其AEH 及EC 的发病率是非肥胖患者的5.9 倍，保留生育功能治疗后复发风险可提高2.0～10.0 倍[18-19]。肥胖患者多合并糖尿病、多囊卵巢综合征及IR 等，均影响AEH 及EEC 患者治疗后的妊娠结局，致使其临床妊娠率下降10 倍[20]。减重在AEH 及EEC 患者保留生育功能治疗中已成为研究的热点，减重不仅可以提高疾病的完全缓解率，还能显著提高妊娠及分娩率[21]。已有研究发现超重患者减重≥5%时，与未减重患者比较，其妊娠率由36.8%提高至88.0%（P ＜0.001），分娩率由31.5%提高至64.0%（P=0.033）[22]。因此，合并超重及肥胖的患者，需重视减重宣教，治疗方案可选用左炔诺孕酮宫内释放系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）代替口服孕激素[23]，也可以联合应用二甲双胍，以达到控制体重或减重的目的。

4 子宫内膜损伤

宫腔粘连综合征，即Asherman 综合征，是指子宫内膜基底层受损后功能层再生障碍，导致宫腔完全或部分粘连，可导致不孕症。在AEH 及EEC 保留生育治疗过程中，多次子宫内膜诊刮操作可导致子宫内膜基底层损伤，进而出现宫腔粘连和/或子宫内膜薄，降低妊娠成功率[24]。研究证实，宫腔粘连是影响AEH 及EEC 患者治疗后妊娠成功率的独立危险因素，其发生率约为15.2%[9]。宫腔粘连可导致胎盘附着部位异常，孕期出现前置胎盘、产后出血等风险增加。排卵期子宫内膜厚度是影响妊娠结局的重要因素[25]，当子宫内膜厚度≤7 mm 时，功能层较薄或缺失，子宫内膜容受性受损[26]，辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）助孕的成功率降低，子宫内膜厚度每降低1 mm，其妊娠率降低1%～8%[27]。因此，保留生育功能治疗过程中应避免过度诊刮，注意子宫内膜保护，同时积极探索减少诊刮次数及损伤更小的评估子宫内膜的方法。对于难治性或预期病程较长的患者，联合用药与孕激素单药治疗比较，并不能缩短治疗周期或减少宫腔镜手术次数[28]，但应用LNG-IUS 的方法替代口服孕激素可以起到预防宫腔粘连的作用[29]。已有研究探索新的评估子宫内膜的方式以降低子宫内膜损伤，一项入组1551 例AEH 及EEC 患者的研究发现，微量子宫内膜取样活检可获取足够的子宫内膜标本以进行组织病理学检查，其灵敏度、特异性及阳性预测值分别为91.7%、100.0%、100.0%[30]，有潜力成为一种无创、高效的用于检测AEH 及EEC 的方法。但初次进行诊断性宫腔镜手术时，术中病灶的残留情况与疾病完全缓解的时间及复发显著相关[31]，因此微量子宫内膜取样活检技术仅适用于保留生育过程中进行疾病监测，不适合初次诊断。但目前子宫内膜取样活检技术尚未应用于临床，未来仍需多中心、大样本研究进一步探索。

5 受孕方式

AEH 及EEC 患者经保留生育功能治疗达完全缓解至受孕成功的时间约为7.4 个月[19]，但疾病完全缓解至复发的时间也仅为9.6～17.6 个月[32]，再次保留生育功能治疗后的妊娠率降至11.1%[33]，故建议保留生育功能治疗成功后尽快积极试孕。ART 与自然受孕比较，妊娠成功率提高至73.5%[7]。但ART 促排卵助孕治疗对本病的影响目前存在争议。有研究认为克罗米芬的促排卵治疗，尤其是治疗时间＞6 个周期，会增加EC 风险[34]。但也有研究明确指出ART 助孕时，促排卵期间的雌激素水平、用药方案及促性腺激素总剂量与本病复发无关[35]。为避免促排卵对EC 的影响，在疾病完全缓解后、促排卵治疗同时放置LNG-IUS 可以使子宫内膜不受促排卵药物影响，且不降低获卵数、受精率、卵裂率和优质胚胎率[36]，不影响ART 助孕的成功率。因此，AEH 及EC 患者在保留生育功能治疗获得完全缓解后，应积极采用ART 助孕，尽快完成生育。

6 结语与展望

通过对保留生育功能治疗后影响妊娠结局的因素进行综述分析，发现年龄、合并胰岛素抵抗及糖尿病、肥胖及超重、子宫内膜损伤及受孕方式对AEH 及EEC 患者是否成功妊娠起着关键作用。通过评估治疗前生育力、制订合理的用药方案、选择更高效的受孕方式、有效控制及治疗合并症、开拓新技术进行子宫内膜组织学评估、重视生活指导及宣教等，可有效提高保留生育功能治疗后的妊娠成功率，但目前临床上仍以回顾性、小样本研究为主，期待未来有更多的前瞻性、多中心、大样本研究进一步探究AEH 及EEC患者保留生育功能治疗策略，改善治疗及妊娠结局。