保留肾单位手术在儿童单侧肾母细胞瘤中的应用进展*

2022-12-11刘华章综述唐达星审校

中国微创外科杂志 2022年2期

刘华章综述唐达星审校

(浙江大学医学院附属儿童医院泌尿外科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310006)

肾母细胞瘤，又称Wilms肿瘤，是儿童最常见的肾实体恶性肿瘤，约占所有肾肿瘤的90%，其中单侧肾母细胞瘤多见，占93%～95%[1～3]。目前针对肾母细胞瘤的主要治疗方法有肾切除术(total nephrectomy，TN)和保留肾单位手术(nephron-sparing surgery，NSS)，并且这两种方法已使肾母细胞瘤的5年总生存率达到90%以上[4～6]。因此，当前对肾母细胞瘤的关注点开始向更好地保留术后肾功能、降低肿瘤复发率等方向转移[7]。

儿童肿瘤国际协会(International Society for Pediatric Oncology，SIOP)2001指南将肾母细胞瘤的标准手术定为TN，同时建议对双侧肾母细胞瘤、孤立肾肾母细胞瘤及Denys-Drash或Frasier综合征的单侧肾母细胞瘤可实施NSS[4,8]。尽管TN一直作为单侧肾母细胞瘤治疗的金标准，并且得到较好的生存率，但其对肾功能的损害是实质性的，在长期随访中可能出现肾脏、心血管系统功能异常等问题[9,10]，并且可能存在终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)风险[11]。NSS作为替代方法，在切除肾脏肿瘤的同时，尽可能保留肾实质，有助于更好地保护肾功能，防止远期肾功能衰竭。然而，基于该术式可能出现的阳性切缘、复发等风险和较高的技术要求，NSS在单侧肾母细胞瘤中的应用尚存在争议[12]。如何平衡NSS在单侧肾母细胞瘤治疗过程中的理论收益及潜在风险？本文对NSS在儿童单侧肾母细胞瘤中的应用进展进行综述。

1 手术指征

由于NSS在单侧肾母细胞瘤中的应用尚不够成熟，手术指征仍存在争议。Tricard等[13]的系统评价纳入14篇文献4288例单侧肾母细胞瘤儿童，其中TN 3994例(93.1%)，NSS 294例(6.9%)。作者认为肿瘤远离肾门(最好位于上极)，剩余正常肾实质>50%(最好是浅表且外生)的小肿瘤(<4 cm)似乎是NSS最佳指征。Cost等[14]回顾分析78例单侧肾母细胞瘤根治性切除术的病理切片，符合以下标准被认为是施行NSS的理想人选：①肿瘤位置远离肾门，正常肾脏可保留不少于1/3；②肿瘤组织学类型良好；③肿瘤未侵及肾窦或节段血管；④未见淋巴结转移；⑤肿瘤与肾实质界限清晰。结果显示19例(24.4%)适合NSS。作者认为上述标准在术前很难得到全面评估，满足大部分标准仍可行NSS。Ferrer等[15]基于影像学表现分析60例极低危单侧肾母细胞瘤(年龄<2岁，Ⅰ期，肿瘤质量<550 g)，认为肿瘤未侵犯肾门，患侧剩余正常肾实质不少于1/3，切缘距离肿瘤边界>1 cm是NSS的手术指征。王冠男等[16]总结了较为严格的手术指征：①肿瘤局限，易于切除；②肿瘤切除后保留的肾脏>1/2；③术者应是具有超过10年工作经验的小儿泌尿外科医生。

综上，单侧肾母细胞瘤适于采取NSS的有利条件：①肿瘤局限于肾脏一极或容易切除的部位；②肿瘤体积不超过肾脏的1/3；③组织学显示肿瘤呈低、中度危险，若肿瘤组织学形态显示退行性病变、出现未分化细胞且切除边缘不清晰，应行肾切除术；④肿瘤切除后可保留至少50%健康肾组织；⑤肾门、腹主动脉旁、肾周脂肪和肾周软组织淋巴结呈阴性。利用上述标准对单侧肾母细胞瘤患儿进行是否可行NSS的术前评估，是治疗的第一步。

2 术前处理

影像学检查以B超为基础。大多数患儿行CT及MRI检查，以了解肿瘤与肾脏血管、集合系统、周围器官的关系。需要注意的是，影像学表现可能与实际探查有所不同。Moorman-Voestermans等[17]的回顾性研究纳入90例肾母细胞瘤患儿，通过影像学表现预测NSS的可行性，NSS的影像学选择标准为：位于肾门外局限于肾脏的单发肿块；保留正常肾实质不小于2/3；无肾静脉或下腔静脉受累。与外科手术和病理结果对比，影像学选择的敏感度为80%，特异性97%，准确度87%。

对于单侧肾母细胞瘤局限病变者，术前化疗仍存争议。SIOP建议先化疗再手术。术前化疗可显著缩小肿瘤体积50%～60%，而且肿瘤形成纤维化包膜降低术中破裂的风险，增加NSS可能性。化疗前组织学检查不是必需的，仅对疑难病例行穿刺或开放活检，且不增加分期。UMBRELLA SIOP-RTSG 2016方案[18]建议对Ⅰ～Ⅲ期肾母细胞瘤给予4～6周长春新碱(1.5 mg/m2，每周1次)+更生霉素(45 μg/kg，第1周和第3周给药)化疗，体重<12 kg或年龄<12个月患儿可酌情减量。而儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group，COG)则主张先手术，再化疗，认为术前化疗可能影响外科医师术中准确判断肿瘤分期和组织学评估，造成过度治疗或治疗不足，而且有淋巴结受累的患儿容易漏诊。化疗需根据肿瘤情况决定，对于手术切除困难者可以先化疗，再行手术。

3 手术方法及注意事项

目前，NSS以开放手术为主，主要有肿瘤剜除术、肾楔形切除术及肾部分切除术。剜除术适用于肾脏任何部位肿瘤，手术沿肿瘤假包膜平面钝性分离，可快速地切除肿瘤，最大程度保留肾实质。然而肿瘤如果已突破假包膜或没有包膜，则剜除术增加了阳性切缘率和肿瘤破裂的风险[12]。肾楔形切除术适用于肿瘤体积较小、肿瘤位置处于肾脏一极或边缘的肾母细胞瘤，手术操作相对简单，较易掌握；若肿瘤体积较大，无法采用肾楔形切除术时，可采取肾部分切除术[19]。

近年来，有学者尝试微创NSS治疗单侧肾母细胞瘤。Piché等[20]报道1例单侧肾母细胞瘤患儿行腹腔镜NSS，化疗后肿瘤大小1.1 cm×1.0 cm×0.5 cm，手术时间180 min，术中基本无出血，随访6个月肿瘤无复发。Lopes等[21]报道6例患儿行零缺血腹腔镜NSS，肿瘤直径0.9～5.6 cm，肿瘤切除成功，1例因无法安全保证肿瘤切缘阴性行肾切除术，平均手术时间216 min，出血极少，术中无肿瘤破裂，1例术后尿漏自行愈合，平均随访11.5月，无肿瘤复发。Yadav等[22]报道1例机器人辅助NSS，化疗后肿瘤大小1.9 cm×1.4 cm×1.0 cm，完整切除，术后无复发及并发症发生。目前微创NSS还处于探索阶段，与开放术式孰优孰劣，需要进一步研究。

切除范围：手术通常不是后腹腔入路，而是经腹腔入路，以便完全显露肾脏，避免挤压肿瘤而破裂。大多数学者主张必须完全切除肿瘤及边缘正常的肾实质。由于肿瘤细胞假包膜外浸润一般不大于0.5 cm，故距肿瘤边界0.5～1.0 cm钝性分离肿瘤较为安全[23]。覆盖在肿瘤上方的肾周脂肪需保持完整，随肿瘤一起切除。术中冰冻切片保证保留肾实质肿瘤组织阴性，仔细探查肾门、腹主动脉淋巴结，行淋巴结活检[24]。

肾蒂血管处理：术中不要过度钳夹肾蒂血管，容易导致血管牵拉伤及潜在血栓形成。可用止血带分离出肾蒂血管，有出血时收紧[24]。肿瘤切除时用手指压迫肾实质通常能提供足够的止血。如手术预计要长时间阻断肾蒂血管(超过30 min)，可采用冰泥包裹降温或静脉滴注甘露醇延长肾缺血时间[25]。

手术止血：肿瘤切除后应注意创面止血，小血管可用氩气刀或双极电凝止血，大血管或靠近集合系统血管用可吸收线缝扎。分离肿瘤过程中如不慎打开集合系统，用可吸收线缝合，常规放置肾周引流管，根据损伤情况决定是否放置输尿管支架管。肾缺损部位可用肾周脂肪、明胶海绵、大网膜覆盖[24]。

4 术后处理

术后除常规监测血常规、血气及肝肾功能外，也应关注围术期并发症。肾母细胞瘤NSS术后30天内常见并发症为尿漏、出血等。放置肾周引流管者尿漏多数能通过保守治疗自行吸收。如漏尿量较多，可置入输尿管支架管或调整已放置的支架管解决[26]。术中创面严密止血很关键，对于肿瘤复杂，手术创伤较大，术中失血较多者，术后应特别注意出血监测。

大部分学者认为NSS可完整切除肿瘤，术后治疗、随访应与TN相同[25,27]。也有学者为降低术后复发和转移风险，对化疗进行升期处理。王冠男等[16]报道4例单侧肾母细胞瘤NSS，肿瘤直径3～7 cm，均完整切除肿瘤而无破裂，术后进行升期处理，均按COG Ⅲ期化疗，化疗药中加入多柔比星，随访7.8～64个月，均无瘤生存。但对于此类患儿，NSS是否仍具有优势，需要医生再三思考。

对于NSS术中瘤体破裂、切缘阳性、淋巴结阳性病例，术后需加放疗，而不必再次切除肾脏。如最终病理检查提示不良型(弥漫间变)，需再次切除肾脏加放疗[6]。

5 理论收益及潜在风险

NSS有助于保护肾功能，防止发生远期肾病。对于行TN的儿童来说，经过漫长的岁月，有肾功能损害逐渐加重的风险。Interiano等[28]的研究纳入75例Ⅰ、Ⅱ期单侧肾母细胞瘤TN患儿，中位治疗年龄3.2岁(0.2～12.1岁)，其中74例仅用长春新碱及放线菌素D化疗，中位随访时间19.6年(10～32.8年)，结果显示16例(21.3%)出现Ⅱ期慢性肾病。作者指出，应用环磷酰胺及卡铂类肾毒性药物对肾功能损伤更加严重。

Cozzi等[29]的前瞻性研究纳入10例单侧NSS与15例TN患儿，经过12年随访，前者仅1例出现Ⅱ期慢性肾病，而后者出现8例。Cost等[30]收集15例单侧NSS及15例TN，前者随访时间0.5～31.8年，肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)平均增加28.6 ml/(min·1.73 m2)；而后者随访0.6～10.5年，GFR平均降低19.1 ml/(min·1.73 m2)。Chen等[31]的meta分析纳入20篇文献5246例患儿，NSS患儿(5篇报道)经过(8.7±5.4)年随访，GFR上升[术前(93.9±27.5)ml/(min·1.73 m2)，术后(116.2±27.4)ml/(min·1.73 m2)], 而TN患儿(11篇报道)经(10.6±4.9)年随访，GFR下降[术前(104.2±24.3)ml/(min·1.73 m2)，术后(98.3±17.8)ml/(min·1.73 m2)]。Chang等[32]报道，肾功能不全与心血管相关疾病的发生存在相关性，这些风险在GFR<60 ml/(min·1.73 m2)时是明显的，并且GFR<45 ml/(min·1.73 m2)时风险持续显著增加。因此，实施NSS也有利于减少心血管事件发生的风险。

NSS可能发生切缘阳性及术中瘤体破裂，增加复发机会。Shamberger等[33]认为切缘阳性患儿肿瘤复发几率增高(相对风险2.0)，而复发者2年存活率为43%。也有学者认为，与TN相比，NSS并不增加复发几率，存活率相近。Haecker等[34]报道临床试验SIOP 93-01/GPOH结果，其中37例单侧肾母细胞瘤患儿接受NSS，770例接受TN，平均随访4年，复发率NSS 3.1%、TN 8.1%，无复发生存率术前无化疗者NSS 86%、TN 92%，术前化疗者NSS 90%、TN 87%，两者均无明显差异。Cost等[35]报道单侧NSS 82例，并与同期121例单侧TN对比，前者经过平均48个月随访，无复发生存率89.1%，总生存率92.7%；后者经过69.3月随访，无复发生存率83.1%，总生存率95%，两者无明显差异。Wilde等[27]的研究纳入Ⅰ～Ⅲ期单侧肾母细胞瘤2800例，其中NSS 91例，TN 2709例；Ⅲ期中阳性切缘率NSS 58%，TN 55%；总体复发率NSS 4%，TN 13%；5年生存率NSS 100%，TN 94.4%；无事件生存率NSS 94.8%，TN 86.5%；以上数据2组均无显著差异。Vanden Berg等[36]检索NSS治疗肾母细胞瘤相关文章694篇，总计4002例患儿，其中NSS 1040例，TN 2962例，两者肿瘤复发、肿瘤破裂及总体生存率均无明显差异。

Schiavetti等[37]的回顾性研究纳入64例单侧肾母细胞瘤儿童，其中NSS 13例，TN 51例；Ⅰ、Ⅱ期行NSS 13例(胚芽型1例)，TN 35例(胚芽型1例，弥漫间变型2例)；Ⅲ、Ⅳ期16例均行TN。Ⅰ、Ⅱ期复发NSS 1例(7.7%)，TN 3例(8.6%)，两者无显著差异；Ⅲ、Ⅳ期TN复发5例(31.3%)。作者认为，不受肿瘤大小限制时肿瘤复发与实施NSS无关，临床分期Ⅲ、Ⅳ期及不良的组织学类型才是肿瘤复发的关键因素。目前还是保守地建议对肿瘤组织学类型良好的Ⅰ、Ⅱ期患儿实施NSS，对临床分期Ⅲ期及以上，不良组织学类型(如胚芽型、间变型)的患儿，TN仍是首选[14,25,27,37]。

NSS对外科医生的手术技术要求较高，不少外科医生缺少经验，这也是推广NSS需要面临的一大挑战。