超声引导下热消融治疗甲状腺疾病的研究进展*

彭晓琳 综述 赵 璐 宋 牧 审校

(南方医科大学第七附属医院甲乳疝科，佛山 528244)

随着高频超声的普及和发展，甲状腺结节检出率可达20%～65%，仅约5%为恶性，并以乳头状癌居多[1,2]。虽然大多数为良性结节，但部分患者会出现结节相关局部症状或美观问题，需要干预治疗。热消融是一项新兴的肿瘤微创介入治疗技术，根据基本原理及设备的不同，主要分为射频消融、微波消融、激光消融三类。超声引导下热消融治疗具有创伤小、恢复快、并发症少等优势，逐渐得到临床认可，并用于甲状腺良性结节、低危甲状腺微小癌及颈部转移性淋巴结等的治疗[3～5]。其中微波消融在原发性甲状腺功能亢进症(甲亢)治疗中也有开展[6]。本文对超声引导下热消融技术在甲状腺疾病治疗中的应用及研究现状进行综述。

1 射频消融

1.1 射频消融的工作原理

射频消融是在超声引导下将消融电极植入病灶内，并施以频率<30 MHz的高频交变电流，激发组织内离子极速振荡摩擦生热，当温度达到60 ℃以上时组织内细胞发生不可逆性坏死，坏死组织被机体自主吸收，从而达到病灶原位灭活目的[7]。

1.2 射频消融治疗甲状腺良性结节的临床应用

2015年Deandrea等[8]报道意大利和韩国两中心随机对照研究，纳入80例实性、有压迫症状的无功能结节(体积10～20 ml)，40例行射频消融治疗，40例随访观察(对照组)，随访6个月，射频消融组结节体积从(15.1±3.1)ml缩小至(4.2±2.7)ml(P<0.0001)，美容评分从3.6±0.5降至1.7±0.8(P<0.0001)，压迫症状评分从3.6±1.9降至0.4±0.7(P<0.0001)，均无术后并发症发生，而对照组结节体积无明显变化[(14.4±3.3)ml vs.(15.2±3.5)ml，P>0.05]。Dobnig等[9]2018年报道一项纳入277例361个甲状腺良性结节的大型前瞻性队列研究，结节基线体积为13.8±15.9 ml，射频消融治疗后3个月和12个月分别检测300个和154个结节，结节体积缩小率(volume reduction rate，VRR)分别为(68±16)%和(82±13)%，症状和美容评分均得到显著改善(P<0.001)。此外，亚组分析显示，术后12个月较小结节(≤10 ml)和以囊性为主的结节VRR明显较高(P<0.001)。目前射频消融广泛应用于有症状的或术后残余复发的甲状腺良性结节治疗，其安全性和有效性已通过许多随机对照试验和系统评价得到证实[8,10～13]，可作为手术治疗的替代方案。尤其对于既往有甲状腺叶切除史或双侧甲状腺结节患者，射频消融后甲状腺功能与治疗前比较无显著差异(P>0.05)，有效保留甲状腺功能[14,15]。

比较性研究显示射频消融比其他消融的VRR高。Hu等[16]比较72例射频消融与100例微波消融治疗甲状腺良性结节，2组术后1、3个月VRR无显著性差异，而术后6、12个月射频组VRR均高于微波组(P=0.038，0.029)。Cesareo等[17]的随机对照研究纳入有压迫症状或美容问题的孤立无功能甲状腺结节60例，随机分为射频消融和激光消融组，射频组术后6个月VRR明显高于激光组[64.3%(95%CI：57.5%～71.2%) vs. 53.2%(95%CI：47.2%～95.2%，P=0.02]，但2组治疗成功率(VRR>50%)、压迫症状或美容评分差异无统计学意义。Ha等[18]的meta分析纳入10项研究184例甲状腺良性结节患者，结果显示射频消融与激光消融术后6个月平均VRR分别为77.8%(95%CI：67.7%～88.0%)、49.5%(95%CI：26.7%～72.4%)。Guo等[19]纳入5项研究的meta分析中，射频消融(n=956)和微波消融(n=938)术后3、6个月VRR差异无显著性，而12个月射频消融VRR明显高于微波消融(86.2% vs. 80.0%，P=0.036)。

综上，射频消融可以安全、有效地应用于良性甲状腺结节，且术后6个月以后的VRR优于微波、激光消融。

1.3 射频消融在甲状腺恶性结节的应用

射频消融在甲状腺恶性肿瘤治疗上的研究相对较少，目前主要应用于局部复发甲状腺癌、低危型孤立性甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)及颈部转移性淋巴结的治疗。2019年Chung等[20]报道射频消融治疗29例46个局部复发性甲状腺癌，因再次手术治疗风险高而选择射频消融，随访5年以上，VRR为(99.5±2.9)%，91.3%(42/46)在最终评估时完全消失，血甲状腺球蛋白水平由(2.55±4.7)ng/dl降至(0.75±1.83)ng/dl(P<0.001)，且随访期间无消融相关并发症发生，证实射频消融治疗局部复发甲状腺癌的安全性和有效性。Yan等[21]回顾性分析884例单病灶低危型PTMC，其中射频消融424例，甲状腺叶切除术460例，倾向性评分匹配后2组各332例，中位随访48.3月(四分位数间距23.2)，局部肿瘤进展、淋巴结转移、复发、肿瘤残留和4年无复发生存率差异无显著性(P>0.05)，但射频消融组手术时间短，失血量少，住院时间短，费用低，并发症发生率低(P<0.001)，同时最大限度地保留了正常的甲状腺腺体，认为射频消融可能是现有低危型PTMC治疗方案的一种替代手段。Guang等[22]对33例甲状腺癌甲状腺全切术和放射性碘治疗后54个颈淋巴结转移灶(经皮活检证实)行射频消融治疗，术后3个月内在消融区中心及边缘进行穿刺活检，结果消融部位均无复发。随访(21±4)月，61.1%(33/54)转移淋巴结完全消失，38.9%(21/54)仍为小瘢痕样病灶，无即刻或远期重大并发症发生。在最后一次随访中，血甲状腺球蛋白水平显著下降[(10.2±5.1)ng/ml vs. (1.1±0.8) ng/ml，P<0.001]。作者认为射频消融可以根除颈部转移性淋巴结，减少再次颈淋巴结清扫术带来的严重并发症。

射频消融在甲状腺良性结节治疗上效果是值得肯定的，但在甲状腺恶性肿瘤的治疗上尚存在争议：消融电极经皮穿刺至病灶，不能排除肿瘤细胞沿针道转移可能[23]；消融后大量坏死细胞释放可导致免疫系统改变[24]，是否再次引起肿瘤复发，还需大量基础研究进一步验证。但对于有手术禁忌或不愿接受手术者，射频消融不失为良好选择。肿瘤未接近包膜和无周围组织侵犯的低危型单灶微小癌，与周围重要脏器有足够安全的操作空间的颈部转移性淋巴结，经充分评估后可考虑热消融治疗。

2 微波消融

2.1 微波消融的工作原理

微波消融基本原理与射频消融相似，即利用水分子在高频电磁场(频率主要为915 MHz或2450 MHz)下激烈振动产生的高温效应致使靶组织内细胞凝固性坏死[25,26]。因微波消融是使组织直接加热，与射频消融相比，受血液灌注冷却影响小，组织受破坏范围更广且均匀。

2.2 微波消融治疗甲状腺良性结节的临床应用

微波消融在甲状腺良性结节的治疗上同样也得到临床广泛证实和认可。Zheng等[27]的meta分析纳入9项研究1461例1845个甲状腺良性结节，结果显示微波消融治疗后3、6、12个月平均VRR分别为54.3%(95%CI：45.3%～63.3%)、73.5%(95%CI：66.7%～80.3%)、88.6%(95%CI：84.9%～92.4%)，总并发症、主要并发症和次要并发症分别为52.4%(95%CI：29.8%～74.9%)、4.8%(95%CI：2.7%～7.0%)和48.3%(95%CI：31.2%～65.4%)。Khanh等[28]报道微波消融治疗40例42个巨大甲状腺良性结节(≥3 cm)，3、6和12个月平均VRR分别为75.1%、85.2%和96.4%。Dong等[29]回顾性分析直径>4 cm甲状腺良性结节资料，48例行微波消融，53例行甲状腺叶切除，微波消融组术后12个月VRR为(90±5)%。因此，对于体积较大(≥3 cm)的实性或实性为主的混合性良性结节，采用“移动消融”法进行微波消融治疗可能成为一种趋势[26]。

2.3 微波消融在甲状腺恶性结节的应用

在甲状腺微小癌和颈部转移性淋巴结治疗方面，多项研究显示，微波消融可使肿瘤变性、缩小甚至完全消失，可能是PTMC[30～33]、无法或拒绝再次手术的颈部转移性淋巴结[34～36]患者的一种替代治疗选择。Lu等[33]报道微波消融治疗73例单灶PTMC，目标消融区超过肿瘤边缘(通过对比增强超声判断)，以避免边缘残留和复发，39例术后3或6个月对病灶处穿刺复查，病理显示均无非典型或恶性滤泡细胞，73例术后12个月中位VRR为80.28%(-7.43%，100%)，21.92%(16/73)肿瘤完全消失，无严重或永久性并发症。Han等[34]对37例甲状腺乳头状癌98个颈部转移淋巴结采用多点多平面固定消融方法，肿瘤平均长径和短径均明显缩小(P<0.01)，消融部位无复发，除3例迷走神经反射外，其余均无严重并发症。微波消融治疗甲状腺恶性结节的适应证和技术仍待进一步研究。

2.4 微波消融在原发性甲亢治疗中的探索

利用微波消融可灭活局部组织的特点，模拟外科手术近全切除甲状腺的原理，若科学合理地毁损大部分腺体，使甲状腺素合成及分泌减少，理论上也能治愈甲亢。陈建发等[37]2017年报道微波消融治疗30例原发性甲亢，甲状腺Ⅰ～Ⅱ度肿大，随访6个月,100%(30/30)达到临床显效(甲亢症状消失，甲状腺功能正常)，70%(21/30)甲状腺VRR>50%，证实微波消融治疗甲亢具有一定的有效性。杜小梅等[6]对比微波消融与131I治疗原发性甲亢的效果，均为病程5年，规范抗甲状腺药物治疗2年以上仍复发，甲状腺Ⅲ度肿大患者，临床治愈标准为，除眼部症状外，甲亢症状基本消失，体征及游离T3、游离T4恢复正常，结果显示治疗6个月微波消融组临床治愈率显著高于131I治疗组[90%(38/42)vs. 69%(24/35)，P<0.05]，随访24个月，2组各有1例复发，终身性甲状腺功能减退症的风险微波消融组明显降低(2.4% vs. 34.3%，P<0.05)。由此可见，微波消融治疗原发性甲亢具有潜在的优势，但目前国内外相关研究尚处于初步探索阶段，缺乏规范的操作流程标准和循证医学证据，需要进一步扩大样本量并延长随访时间来验证。

3 激光消融

3.1 激光消融的工作原理

激光消融是将辐射到目标组织的光能转化为组织分子动能振动摩擦，通过高温使局部组织蛋白质发生凝固性坏死、炭化、汽化甚至蒸发的技术[38]。根据病灶大小和形状设计插入光纤的路径及数目，通过反复抽回、改变方向进行多次照射以将目标病变完全消融。

3.2 激光消融治疗甲状腺良性结节的临床应用

与上述两种消融治疗相比，激光消融在甲状腺良性结节治疗上引进较晚，临床应用不多，可能与消融效率低、成本高、结节缩小不明显等因素有关[38,39]。2014年Papini等[40]的多中心前瞻性随机对照研究中，101例行激光消融，99例随访观察，结果显示激光消融组67.3% VRR>50%，且甲状腺功能及自身免疫功能无明显变化。Pacella等[41]的多中心研究纳入1534个甲状腺结节进行激光治疗1837次，治疗12个月结节体积从基线时的(27±24)ml降至(8±8)ml(P<0.001)，VRR 48%～96%，(72±11)%，并发症17例(0.9%)，未观察到甲状腺功能或自身免疫的变化，证实激光消融是一种临床有效、可重复、快速的门诊手术。由于激光消融热场控制精准性高[38]，比较适合于小结节消融，以避免周围过多正常组织和神经的损伤。

3.3 激光消融在甲状腺恶性结节的应用

对于甲状腺恶性肿瘤及淋巴结转移灶，激光消融和射频消融、微波消融一样尚处于初步探索阶段，可考虑作为手术后疗效不满意或拒绝手术患者的一种选择[42～44]。但在减少PTMC体积方面，激光消融效果并不如射频和微波消融。Choi等[45]纳入11项研究715例PTMC的meta分析中，激光消融平均VRR为88.6%，而射频消融为99.3%，微波消融为95.3%(P<0.001)。

4 小结

尽管每种热消融技术的工作原理及基本特征(表1)不尽相同，但都是在实时影像引导下将病灶精准快速灭活，最大限度地减少正常组织的损伤，符合现代精准医学的要求。

表1 热消融技术的基本特征[38]

对于甲状腺良性结节，热消融治疗是安全有效的，且住院时间、患者满意度、术后生活质量等均优于常规手术[46]，有望成为甲状腺良性结节一线治疗方法；对于甲状腺恶性肿瘤，热消融可能是低危原发性PTMC、局部复发甲状腺癌或颈部转移性淋巴结患者手术的合适选择；对于复发难治性甲亢患者，可考虑微波消融联合药物全程管理。射频消融的6个月后VRR比微波、激光消融高，体积较大结节使用微波消融在效率上更具有优势，而体积较小者更适合精准性相对高的激光消融，应根据个体情况合理选择消融方式。无论选择何种消融方式，均应在术前严格评估合适的纳入标准，并取得患者充分知情同意及配合。需要注意的是，胸骨后巨大甲状腺肿，发现转移或短期内进行性增大的微小癌，病灶位于Ⅵ区的转移性淋巴结，以及合并严重凝血功能障碍或重要脏器功能不全患者，均为热消融禁忌[5]。关注消融术后可能出现的并发症如神经或气管损伤、血肿、Horner综合征和肿瘤未控等[3]。未来通过不断总结及规范热消融治疗甲状腺疾病的流程，提高治疗合理性、安全性及有效性，才能充分发挥热消融治疗优势。