沙利度胺联合VAD 方案治疗多发性骨髓瘤的临床效果

叶利锋 徐 燕 高 鳌

（赣州市立医院，江西 赣州 341000）

多发性骨髓瘤（MM）是一种严重的血液系统恶性疾病，由浆细胞恶性增殖，分泌单克隆免疫球蛋白，引发机体组织器官损伤，出现贫血、全身疼痛、乏力等症状，长期发展可致反复感染、病理性骨折、肾功能等损伤等，预后较差[1]。本病以40岁以上人群发病率较高，但在临床呈年轻化发病趋势，发病约占血液系统恶性肿瘤的10%[2]。临床缺乏特效治疗方法，化疗仍是治疗MM 最主要、也是疗效最好的治疗方法。但化疗也存在明显缺陷，难以完全缓解MM 病情，且容易复发、耐药性较高[3]。因此，如何优化化疗方案，提高MM 治疗效果，给临床带来较大挑战。目前，VAD 方案是MM 一线化疗方案，尤其适用于高钙血症及肾功能损伤患者，但也存在缓解期短、耐药性高的问题[4]。由于MM 患者存在骨髓血管增生的病理改变，临床将抗血管新生药物纳入MM 治疗，应用沙利度胺，不仅能直接杀伤骨髓瘤细胞，而且能调节免疫，有助于提升疗效[5]。本研究进一步分析沙利度胺联合VAD 方案治疗MM 的临床效果，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：将2017年1月到2021年6月在我院治疗的62例MM 患者随机分为两组。纳入标准：①均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）》[6]中MM 诊断标准；②Duire-Salmon 分期在Ⅰ-Ⅲ期；③经骨髓穿刺确诊，影像学检查有溶骨性受损；④伴全身慢性疼痛、乏力、贫血、反复感染等症状；⑤年龄在25～70岁；⑥能够配合完成所有周期治疗。排除标准：①不能耐受本研究治疗方案；②合并其他恶性肿瘤；③临床资料缺失。

表1 两组一般资料比较 （±s）

表1 两组一般资料比较 （±s）

组别 n 男/女 年龄（岁）Duire-Salmon 分期免疫分型Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 IgA 型 IgG 型 轻链型观察组 31 20/11 48.25±7.96 10 16 5 9 18 4对照组 31 18/13 48.74±8.28 χ2/t/Z 0.972 0.496 P＞0.05 ＞0.05 9 0.773＞0.05 18 4 8 19 4 0.651＞0.05

1.2 方法：对照组单用VAD 方案治疗，d 1～4 长春新碱（VCR）0.5mg 加入5%葡萄糖注射液250ml 中静脉滴注，1 次/d；d 1～4 阿霉素（ADM）10mg/m2加入氯化钠注射液250 mL 静脉滴注，1 次/d；d 1～4，d 9～12，d 17～20 口服地塞米松（DXM）40mg/d；28 d为一个周期，共治疗4 个周期。观察组联合沙利度胺和VAD 方案，沙利度胺起始剂量为100mg/d，分早晚各1 次，剂量每周增加50～100mg，总剂量不超过400mg/d，以患者能耐受为宜，不耐受者逐步减量至能够耐受为止，1 个疗程8 周，共治疗4 个疗程[7]。两组均在32 周后评价疗效。

1.3 疗效判断标准 显著缓解（VGPR）：血清M 蛋白减少＞50%，BUN、血钙在正常范围内，Hb 升高＞20g/L 或红细胞压积升高＞0.06，浆细胞比例下降＞80%或其计数下降＞5%，这四项指标中≥2 项符合标准；部分缓解（PR）：血清M 蛋白减少20%～50%，其余指标中有两项达到标准；稳定（SD）：血清M 蛋白增减在20%以内，其余四项指标稳定，浮动不大；进展（PD）：血清M 蛋白增加≥20%，其余四项指标中，≥2 项发生恶化[8]。

1.4 观察指标：①检测各项实验室指标，抽取静脉血5mL，用血生化仪测定CRP、ESR，氰酸盐法测定Hb，放射性免疫法测定β2-MG、M 蛋白；行骨髓细胞学检查，骨髓涂片测定骨髓浆细胞比例、骨髓细胞计数；②检测免疫细胞因子，抽取外周静脉血5mL，采用BD 生产的流式细胞仪测定外周血T 淋巴细胞表面CD4+CD25+阳性率，ELISA 法测定IL-6、TGF-β、INF-γ、IL-10，计算INF-γ/IL-10；③统计便秘、嗜睡、感染、皮疹、恶心呕吐等不良反应情况。

1.5 统计学方法：统计学用SPSS21.0 软件版本，均数±标准差（±s）、率（%）代表计量资料、计数资料，检验方式为t、χ2，差异有统计学意义，P＜0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较：观察组治疗有效率为80.65%，明显高于对照组的61.29%（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较 （n%）

2.2 两组治疗前后实验室指标比较：观察组治疗后CRP、ESR、β2-MG、骨髓细胞、M 蛋白、浆细胞比例低于对照组，Hb 高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后实验室指标比较 （±s）

表3 两组治疗前后实验室指标比较 （±s）

组别 时间 CRP（mg/L） ESR（mm/h） β2-MG（mg/L） Hb（g/L）观察组（n=31） 治疗前 18.28±3.06 104.86±21.41 8.54±0.93 72.45±5.38治疗后 9.01±1.76 35.64±10.98 2.42±0.36 102.40±4.65对照组（n=31） 治疗前 18.49±3.17 105.32±21.73 8.73±0.89 72.64±5.47治疗后 11.96±2.45 82.54±14.69 4.91±0.54 86.29±4.96 t 治疗后 4.295 50.902 4.249 13.112 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05骨髓细胞（×10-2）35.68±3.43 14.29±1.54 35.97±3.62 23.30±2.87 8.014＜0.05 M 蛋白（g/L） 浆细胞比例（%）54.37±5.92 46.75±8.24 20.11±2.78 8.62±1.31 54.52±5.75 46.13±8.79 32.48±3.63 19.67±3.98 10.376 10.052＜0.05 ＜0.05

2.3 两组治疗前后免疫细胞因子比较：观察组治疗后CD4+CD25+、IL-6、TGF-β 水平低于对照组，INF-γ/IL-10 高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后免疫细胞因子比较 （±s）

表4 两组治疗前后免疫细胞因子比较 （±s）

组别 CD4+CD25+（×10-2） IL-6（pg/mL） TGF-β（ng/mL）INF-γ/IL-10治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 12.21±1.93 8.15±1.27 59.34±5.46 36.94±4.23 1.41±0.26 0.94±0.13 1.06±0.25 1.42±0.31对照组 12.35±1.98 10.88±1.66 59.12±5.27 45.69±4.82 1.38±0.27 1.13±0.18 1.04±0.24 1.22±0.27 t 0.244 4.273 0.302 8.762 0.210 7.019 0.203 7.020 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05＞0.05 ＜0.05

2.4 两组不良反应比较：两组便秘、嗜睡、感染、皮疹、恶心呕吐等不良反应发生率相当（P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应比较 （n%）

3 讨论

MM 是一种难治性血液系统恶性肿瘤，临床治疗主要采用以化疗为主的综合治疗方法。以往强的松和马法兰方案是MM 标准治疗方案，但缓解率较低，长期生存率也较低，而耐药性高，同时难以完全杀灭恶性增殖的骨髓瘤细胞，无法恢复脊髓正常的造血功能，导致整体疗效不佳[9]。

近年来，VAD 方案已成为MM 首选化疗方案，在疗效上已有明显进步，起效快，不影响干细胞动员，但依然存在耐药性高、不良反应较大的问题。病理研究显示，MM 患者存在骨髓血管增生情况，以新生血管为靶点成为临床治疗的新思路[10]。沙利度胺作是常用的血管生成抑制剂，能抑制VEGF、bFGF 等分泌，从而减少脊髓血管新生，对抑制MM增殖及转移有重要作用[11]。同时，沙利度胺能阻碍整合素亚基的合成，直接杀伤骨髓瘤细胞，抑制MM 增殖。还可调节免疫功能，增强自身免疫细胞对肿瘤细胞的吞噬及杀伤能力。但沙利度胺也存在一定不良反应，如嗜睡、便秘等，一般多为轻度，不会损伤脏器或引发骨髓移植，患者可达到较好的耐受性。临床目前将VAD 方案联合沙利度胺共同治疗，在MM，特别是难治性MM、复发性MM 治疗中，显示出较好效果，有助于提高缓解率，延长生存时间。

本研究中，观察组治疗后CD4+CD25+、IL-6、TGF-β 显著降低，而INF-γ/IL-10 升高。证实VAD方案联合沙利度胺能协同改善免疫功能，调节Th1/Th2 之间的平衡，减少CD4+CD25+、IL-6、TGF-β等抑制性免疫调节因子，减少无效免疫及无能免疫，提高INF-γ/IL-10 比例，增强自身免疫调节及防御机制。而观察组中骨髓瘤细胞、β2-MG、M 蛋白明显降低，Hb 升高。说明VAD 方案基础上辅助沙利度胺，一方面能增强肿瘤细胞抑制力，抑制血管新生，提高临床缓解率，另一方面能改善耐药性、复发问题，调控免疫功能，直接破坏肿瘤细胞生长环境，延长病情缓解时间。此外，VAD 方案联合沙利度胺安全性较好，未明显升高不良反应，能达到较好的耐受性。但临床仍应做好药物不良反应监测，采取个体化药物剂量，以期达到最佳疗效及安全性。

综上所述，沙利度胺联合VAD 方案治疗MM的效果较好，能增强抑制肿瘤疗效，改善免疫功能，且安全性较好，值得推广使用。