唑吡坦对冠心病稳定型心绞痛合并失眠的中青年患者疗效及细胞因子的影响

王喜红，赵平，郭树领*，赵海港

河南科技大学附属许昌市中心医院，1心血管一病区，2神经内科，许昌 461000

稳定型心绞痛多由情绪激动或体力劳动诱发，是一类以胸痛持续发作数分钟及以上、于静息后逐渐缓解为主要临床表现，发作性质、频度、程度在数周内无明显变化的常见冠心病［1］。失眠是一种经常性的睡眠不足、入睡困难、易惊醒且难再入睡甚至彻夜不眠的疾病，好发于抑郁症、焦虑症等精神相关性疾病患者和伴呼吸困难、疼痛等症状或体征的患者［2］。有研究显示［3］，冠心病患者由于心肌缺血缺氧而易导致心前区疼痛、憋闷、不适等症状，且这些症状在夜间出现更为频繁，严重影响患者睡眠质量，进而导致冠心病患者常合并失眠症状。随着生活方式、社会节奏的改变，中青年人群中稳定型心绞痛合并失眠的发病率也显著上升。针对冠心病稳定型心绞痛合并失眠的中青年患者，临床多应用苯二氮类药物改善失眠症状，但易产生“宿醉”、停药后反跳性失眠、依赖性等不良反应，故寻求有效、安全的药物十分重要［4］。唑吡坦是一种咪唑吡啶类新型镇静催眠药物，可激活部分γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体、抑制神经兴奋性从而达到镇静催眠效果［5］。目前有关稳定型心绞痛伴失眠治疗的研究多集中于老年患者，对中青年患者的治疗鲜有研究［6］。本研究探讨了唑吡坦治疗冠心病稳定型心绞痛合并失眠的中青年患者的疗效及其对相关细胞因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月～2020年9月期间本院收治的93例冠心病稳定型心绞痛合并失眠的中青年患者为研究对象。采用随机数字表法分为对照组（n=46）与观察组（n=47）。对照组：女性10例，男性36例；病程7个月～1.5年，平均病程（0.82±0.43）年；年龄32～57岁，平均年龄（42.73±7.01）岁。观察组：女性9例，男性38例；病程6个月～1.5年，平均病程（0.79±0.38）年；年龄33～58岁，平均年龄（42.94±7.37）岁。两组性别、年龄等一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过（伦理批号：20190320）。

纳入标准：①有明显的T波倒置或运动心电图中出现2个以上相邻导联ST段压低大于0.1mV等稳定型心绞痛典型症状，符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［7］者。②自述失眠≥1个月、每周失眠频次>3次者。③有明确的心肌梗死既往史或接受过搭桥和冠脉介入治疗者。④签署知情同意书者。排除标准：①近3个月内出现感染、外伤及有手术史者。②患心脏瓣膜疾病、急性心肌梗死及不稳定型心绞痛者。③有相关药物禁忌者。④环境、饮酒所致失眠者。

1.2 治疗方法

所有受试者均自研究开始前7天接受抗组胺药物和镇静催眠药物脱敏治疗，在适当运动及低盐饮食基础上，对照组行常规治疗，给予盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20000292，规格5mg）5mg/次，qd；酒石酸美托洛尔片（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H20065355，规格25mg）12.5mg/次，bid；单硝酸异山梨酯片（三才石岐制药股份有限公司，国药准字H10940205，规格10mg）20mg/次，bid；阿托伐他汀钙片［齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20193143，规格以C33H35FN2O5计10mg］20mg/次，每晚口服1次；盐酸曲美他嗪片［远大医药（中国）有限公司，国药准字H20083806，规格20mg］20mg/次，tid；阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100mg）100mg/次，qd。观察组在对照组治疗基础上加用酒石酸唑吡坦片［赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20044989，规格10mg］10mg/次，睡前口服1次。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

以睡眠率为标准对失眠疗效进行评估，睡眠率=睡眠实际时长/上床到起床总时长×100%［8］。其中，显效：睡眠率>65%；有效：55%≤睡眠率≤65%；无效：睡眠率<55%。遵循《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》［9］评估心绞痛疗效，显效：患者心绞痛不发作或发作频次下降80%以上，心电图恢复正常或基本正常；有效：ST段未恢复至正常，但回升>0.05mV，发作频次降低50%～80%；无效：心电图检查无改善或心绞痛发作频次下降<50%或无下降。治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 睡眠质量

分别于治疗前、治疗4周后，采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表评价两组睡眠质量。该量表包含睡眠障碍、睡眠时间、入睡时间、催眠药物、睡眠效率、睡眠质量及日间功能障碍共计7因子，18个条目，总计21分。分数越高，睡眠质量越差。

1.3.3 细胞因子水平

分别于治疗前、治疗4周后，采用化学发光法检测脂蛋白相关磷脂酶A2 （lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）水平；采用免疫比浊法测定C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平；采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定降钙素基因相关肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。其中，CRP检测试剂盒购自山东博科生物产业有限公司（型号：31131ETAC）；CGRP试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司（型号：XYEA876Hu）；ET-1试剂盒购自上海莼试生物技术有限公司（型号：CS-H97408）。

1.3.4 不良反应发生情况

观察并记录两组发生乏力、恶心和头疼的情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组心绞痛治疗总有效率（91.49%）高于对照组（71.74%，χ2=6.0704，P<0.05），且失眠治疗总有效率（91.49%）也高于对照组（69.57%，χ2=7.1590，P<0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 n（%）

2.2 睡眠质量

观察组睡眠效率、睡眠时间、入睡时间、睡眠质量、日间功能障碍、催眠药物、睡眠障碍各项目得分及总分均低于对照组（P<0.05），详见表2。

表2 两组睡眠质量比较 ±s，分

表2 两组睡眠质量比较 ±s，分

与同组治疗前比较，a：P<0.05。下同

观察组（n=4 7） 对照组（n=4 6）治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后睡眠效率 1.9 1±1.0 8 1.0 4±0.6 9 a 1.8 7±1.1 1 1.8 7±0.9 3睡眠时间 2.1 3±1.3 5 1.0 2±0.5 7 a 2.2 8±1.2 4 1.9 6±0.4 2睡眠质量 2.3 0±0.8 8 1.6 6±0.7 3 a 2.2 6±0.9 1 2.0 9±0.6 9入睡时间 2.5 3±0.9 7 1.7 7±0.6 3 a 2.5 0±0.9 6 2.3 5±0.7 1日间功能障碍 2.1 5±0.5 5 0.9 8±0.4 9 a 2.1 1±0.5 7 2.0 2±0.4 5促睡眠药物 1.2 3±0.7 6 0.8 7±0.5 4 a 1.1 9±0.7 2 1.0 9±0.4 6睡眠障碍 1.8 9±0.8 4 0.9 6±0.5 1 a 1.8 5±0.9 2 1.6 3±0.6 1总分 1 4.1 5±2.6 5 8.3 0±1.6 5 a 1 4.0 7±2.1 6 1 3.0 0±1.6 5 a项目

2.3 细胞因子水平

治疗4周后，观察组Lp-PLA2、H-FABP、CRP及ET-1水平均低于对照组，CGRP水平高于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组细胞因子指标比较 ±s

表3 两组细胞因子指标比较 ±s

观察组（n=4 7） 对照组（n=4 6）治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后L p-P L A 2（n g/m l） 1 9 3.3 5±7 1.8 7 1 5 5.4 1±6 0.7 3 a 1 9 2.8 4±7 2.2 6 1 8 5.2 9±4 0.4 7 a H-F A B P（μ g/L） 4.4 7±1.3 1 2.3 1±1.0 1 a 4.4 4±1.2 8 4.3 5±1.1 3 a C R P（m g/L） 1 3.3 6±2.3 1 8.4 8±1.6 3 a 1 3.2 7±2.2 2 1 2.7 8±2.0 6 a C G R P（n g/L） 2 6.1 9±8.0 3 4 5.1 4±9.9 7 a 2 5.6 2±8.4 8 3 8.2 3±9.1 9 a E T-1（n g/L） 8 8.2 3±1 0.5 1 4 5.0 3±7.0 1 a 8 7.5 8±1 1.1 7 6 6.5 0±7.5 9 a项目

2.4 不良反应发生情况

治疗期间，观察组出现头晕（1例，2.13%）、恶心（1例，2.13%）、乏力（1例，2.13%）及腹胀（1例，2.13%）等不良反应；对照组出现腹胀（1例，2.17%）、恶心（1例，2.17%）和心悸（1例，2.17%）等不良反应。两组不良反应发生率比较无统计学差异（P>0.05），且经相应对症干预后均缓解，无需停药处理。

3 讨论

稳定型心绞痛主要与冠脉畸形、主动脉瓣严重关闭不全、狭窄或冠脉粥样硬化等因素有关。患者在情绪激动、受寒或劳累时会由于冠脉血流供应不足而导致心肌缺血、缺氧，出现持续3～5min甚至十几分钟的胸骨后紧缩感或压榨性疼痛症状，部分患者可出现濒死感，若治疗不及时可转变为急性冠脉综合征，甚至诱发急性心肌梗死等不良心血管事件，危及生命，故寻求高效、安全的临床治疗方案具有重要意义［10-11］。临床上失眠症亦较为多见［12］，失眠大多由环境、焦虑、压力及无规律睡眠等因素引起，亦可因甲状腺功能亢进症等器质性疾病或抑郁症、焦虑症等精神性疾病而发病。此外，患者自身呼吸困难感、头痛、关节痛等疾病或外伤引起的疼痛感也可造成失眠。有研究表明［13］，失眠可通过增加下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经等神经功能轴和系统的紊乱，促进机体炎症反应和血小板聚集，增高心率和血压，降低粥样斑块稳定性和心室颤动阈值，从而使缺氧、缺血状态进一步恶化，增加心血管不良事件的发生率。本研究结果提示，改善稳定型心绞痛患者的失眠状态可能有利于改善其危险分层和预后。

冠心病患者多存在冠脉粥样硬化和明显炎症状态。CGRP为血管舒张因子，ET-1为血管内皮收缩因子，降低ET-1水平、升高CGRP水平可有效改善稳定型心绞痛患者缺氧和血管内皮损伤情况［14］；Lp-PLA2为血管炎症反应特异性标记因子，临床常将其作为预测冠心病危险及复杂程度的指标［15］；H-FABP为高敏感性、高特异性的心肌缺氧、缺血损伤诊断指标，心绞痛患者表现出不同程度的H-FABP异常高表达［16］。唑吡坦为咪唑吡啶类药物，可特异性结合GABAα亚单位，激活GABA中枢受体，进而产生镇静催眠效果，临床主要用于慢性失眠和短期失眠患者［17］。有研究显示［18］，在常规稳定型心绞痛治疗方案基础上联用唑吡坦可提高疗效、抑制血管炎症反应、降低交感神经兴奋性，进而改善血管内皮功能。本研究中，治疗4周后观察组CGRP水平高于对照组，ET-1、Lp-PLA2、H-FABP及CRP水平均低于对照组（P<0.05）；观察组睡眠效率、睡眠时间、入睡时间、睡眠质量、日间功能障碍、催眠药物、睡眠障碍各项目评分及总分均低于对照组（P<0.05）；心绞痛治疗总有效率和失眠治疗总有效率均高于对照组（P<0.05），提示唑吡坦可通过改善稳定型心绞痛伴失眠中青年患者的睡眠质量、血管内皮功能和缺氧状态而提升疗效。推测可能是由于唑吡坦通过GABA途径激活GABA受体，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经异常高兴奋性和紊乱状态，进而改善患者失眠症状；还可通过降低血小板聚集率、抑制炎症反应、提高心室颤动阈值和粥样斑块稳定程度，缓解缺氧、缺血状态，提高疗效［19］。

唑吡坦主要通过激活GABA受体而发挥作用，不良反应也多与中枢神经系统疾病相关。与唑吡坦相关的不良反应主要包括顺行性遗忘、头疼、嗜睡等［20］。本研究中，两组不良反应发生率比较无统计学差异，提示唑吡坦治疗稳定型心绞痛伴失眠中青年患者的安全性较佳。

综上所述，唑吡坦联合常规治疗方案可有效改善冠心病稳定型心绞痛合并失眠的中青年患者的睡眠质量、炎症状态和血管损伤。但由于本研究未纳入不稳定型心绞痛患者，且未对唑吡坦的疗效和安全性进行长期观察，后期仍需延长随访时间、扩大病例选取范围进一步论证。