山东省超药品说明书用药专家共识（2022版）系列——儿科超药品说明书用药专家共识

唐琳, 李碧, 武海艳, 侯宁*

1山东第一医科大学附属省立医院药学部，济南 250021；2中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100080；3山东第一医科大学附属中心医院药剂科，济南 250000

超药品说明书用药（off label drug use， OLDU）又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内使用，包括药品的适应症、剂量、疗程、途径或人群等［1］。由于药品说明书更新滞后，涉及儿童的临床试验难以开展等原因，OLDU现象在儿科临床用药中较为常见。国外的相关研究发现［2］，160种常用药物的处方中有21%为OLDU，而儿童OLDU比例远高于成人。Magalhães等［3］报道，接受过至少1种OLDU的儿童比例为100%，中位数为90.0%。医疗机构中儿科OLDU主要是因为说明书中无儿童用药信息［4-5］。据多家医院报道［6-7］，新生儿科OLDU类型主要为未提及新生儿用法、超适应症给药以及超剂量范围。国内相关研究也证实［8-11］，无儿童用药信息是最主要的OLDU类型。可见，为满足临床用药需求，针对儿童用药OLDU循证证据的评价研究已迫在眉睫。为此，2021年山东省药学会组织相关专家编写了《山东省超药品说明书用药专家共识》［12］（以下简称《共识》），按照专业模块分类、系统分级，提供了具体药物的OLDU信息和详实的循证证据，给出推荐意见，并于2022年更新，以期为临床用药提供重要参考。

1 儿科OLDU概况

李亚昙等［13］对2011～2014年间国内外发表的16项儿科OLDU横断面研究进行了系统评价，结果显示儿科门诊OLDU发生率为22.7%～51.2%，中位数为31.9%；普通儿科病房OLDU发生率为9.0%～79.0%，中位数为49.0%，平均每人接受OLDU医嘱中位数为2.4条。其中，新生儿OLDU发生率高于其他年龄儿童［4-5］。2015年发表的全球住院儿童OLDU系统评价显示［3］，新生儿OLDU发生率是所有年龄组儿童中最高的，中位数为50.5%。在一项纳入22项研究的系统评价中［14］，共合计纳入 3400 例次住院新生儿，47 226 条用药医嘱。其中，新生儿OLDU占比 92% ［95%置信区间（CI）：85%～97%］，医嘱OLDU占比52% （ 45%～69%） 。早产儿OLDU发生率是足月儿的 1.174 倍（P<0. 01）。文献研究还表明［15］，国外对新生儿OLDU的关注时间早于国内，且关注度逐年上升，尤其是新生儿药动学研究逐年增加，而国内此类研究较少，目前尚存在空白领域。

重症监护室（intensive care unit，ICU）、神经科、肿瘤科、风湿免疫科等科室OLDU比例较大［14，16–19］。周怡廷等［14］通过系统评价发现，新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU） OLDU发生率是新生儿普通病房的3.848倍。吴柳娟等［17］汇总复旦大学附属儿科医院伦理委员会审查的OLDU申请，发现申请数排序在前3位的疾病依次为风湿类疾病、神经系统疾病和恶性实体肿瘤；前3位的药品分别为生物制剂、抗菌药物和免疫抑制剂。相关研究提示［4，14，20–22］，儿科常见OLDU多来自抗感染药物、呼吸系统用药、中成药等常用药物。笔者曾对一家大型三级甲等综合医院的儿科门诊抗菌药物医嘱情况进行研究，共纳入3406例患儿，近7000条医嘱，其中近半数儿童以及80%以上的新生儿均发生过OLDU，主要为超年龄和给药频次用药，OLDU使用频率最高的是大环内酯类和β内酰胺类药物，这也与儿科的用药量相符。

2 OLDU相关法规及指南共识

目前，美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度、日本、法国、奥地利、瑞士、英国等国家已有OLDU 相关立法，除印度禁止OLDU外，其余国家均允许合理的OLDU［23–25］。2022年3月1日起实施的新版《中华人民共和国医师法》［26］（以下简称《医师法》）中第二十九条指出：“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”，提示医师在符合一定条件下可以处方OLDU。新修订《医师法》既强调了医师应当遵循合理用药原则，也体现出以患者为中心的同时保障医疗安全的理念。

国内有关行业学会/协会陆续发布OLDU专家共识，如2015年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组发布的《超说明书用药专家共识》［1］和2016年中华医学会儿科学分会临床药理学组发布的《中国儿科超说明书用药专家共识》［27］，是对OLDU情况进行概述并从实施和管理等方面提出原则和要求；中国医药教育协会感染疾病专业委员会发布的《抗菌药物超说明书用法专家共识》（2015版）［28］、山东省药学会循证药学专业委员会发布的《共识》［12］（目前已经更新到2022版［29］）以及广东省药学会发布的《超药品说明书用药目录》（2022版）［30］等，为临床用药提供了重要参考依据。

3 OLDU管理实践

《中国儿科超说明书用药专家共识》［27］提出，OLDU应遵循的原则是：无替代、有证据、非试验、获批准、有知情、可监控。《超说明书用药专家共识》［1］中也提出了类似的原则和要求：建议OLDU应是在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无其他可替代药品；用药目的不是试验、研究等非患者的利益；有合理的医学证据；需经医院相关部门如药事管理与药物治疗学委员会（或药事管理委员会）及伦理委员会等批准与备案；必须保护患者的知情权和选择权；医院需要对OLDU情况进行监测和评价，及时调整医院内OLDU品种，建议对证据来源、药品种类、医师权限、用药人群进行分级管理。

在临床实际应用中，临床医师对药品种类以及药品说明书了解不充分是造成OLDU的原因之一，临床药师参与临床查房及用药宣教，可以降低部分不必要的OLDU，有利于临床合理用药。有研究发现［31］，药师入驻临床后，医院某科室医嘱的OLDU发生率下降了10%，其中OLDU发生率最高的婴幼儿和超禁忌用药下降最明显。

4 儿科OLDU的循证证据评价

Radley等［2］的 研 究 中，73%的OLDU几乎没有或没有循证证据支持。国内有学者分析了2018～2020年发布的108篇包含OLDU推荐意见的中国指南/共识类文章，共获取OLDU推荐意见364 条，仅 129 条（35.4%）推荐意见标注引文，且支撑证据质量欠佳［32］。临床实际工作中，儿科OLDU证据水平较低［33-34］，肿瘤科、风湿免疫科、神经科等部分科室OLDU缺乏证据［35-36］。

基于此，《共识》［12］纳入了山东省具有代表性的 6 家医疗机构经药事管理与药物治疗学委员会批准在医疗机构内备案的OLDU药品，按照学科应用领域进行分类梳理，单独列出儿科OLDU目录，并根据山东省超药品说明书用药专家组制定的“证据等级及推荐标准”［12］评估循证证据和级别，初步列出了推荐建议，并征求临床专家意见，结合用药实际，通过专家委员会多次论证最后形成《共识》目录。儿科用药部分纳入的主要品种，如阿奇霉素、奥美拉唑、美托洛尔、胺碘酮等属于临床常用药物但说明书没有相应的儿童用药信息。另外，目录还包含部分超适应症使用的药物，如布洛芬用于动脉导管未闭、普萘洛尔用于婴幼儿血管瘤等。

5 《共识》2022年更新版

《山东省超药品说明书用药专家共识》（2021年版）［12］自2021年6月发布后，通过1年的实践与反馈，结合临床需求和用药实际，经项目专家组论证形成2022 年更新版。新版目录对 2021 版药物品种进行了增减，凝练形成 156 个品种、 247项推荐意见，其中儿科用药目录共有33个品种，45项推荐意见（见表1）。该共识目录所列药品来自临床用药实践，主旨是为满足临床用药需求，根据OLDU内容以列表方式详实列出证据等级及依据，并结合临床专家意见和医院用药情况综合给出推荐意见，方便医疗机构药事管理OLDU查证工作，更方便临床医师、药师使用。

表1 儿科药物超药品说明书用药目录（2022版）［29］

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6 小结

儿科OLDU现象较成人更为常见，但相关指南、共识对儿童人群的用药推荐意见较为缺失。因此，山东省药学会编制本《共识》，并将儿科作为单独篇章进行详实阐述，为未满足的临床治疗需求提供用药参考。《共识》以表格目录形式列出，方便儿科专业医师、药师查阅使用，最新的2022版尚有其他OLDU未被收录，后续将逐步经论证后更新纳入。同时，笔者在循证实践中也发现，儿科OLDU的循证证据极为缺乏，以期通过不断的“有证循证，无证创证”的临床科研探索，为儿科安全合理用药提供参考依据。