预防性TACE联合抗肿瘤药物对原发性肝癌合并微血管侵犯患者术后生存率的影响

曹涌 高华 毛卫 余海滨 叶德强

原发性肝癌作为最常见的恶性肿瘤，多罹患于男性[1]，且具有极高的死亡率。目前，临床上对于肝癌的治疗方法有很多，如外科手术、肝移植、射频消融、分子靶向治疗等[2]，但最有效的治疗方式依旧以手术治疗为主，但大多数患者术后存在高复发率，故如何降低术后复发率是肝癌手术治疗的一个难点[3]。也有研究指出，微血管侵犯（MVI）是原发性肝癌术后早期再次复发与癌灶肝内转移的重要原因[4]，决定着肝癌术后患者的生存率。针对患者的高复发率，临床上常行辅助性经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE），以消灭残余的癌灶，改善预后[5-6]；但是也有学者认为，术后应用TACE 很可能会诱使肿瘤再一次复发[7]。根据相关文献资料的查阅，国内有学者指出TACE 联合索拉非尼、愧耳颗粒等抗肿瘤药物可以改善肝癌患者术后的生存率[8-9]。故本研究旨在通过对肝癌术后的患者实施预防性TACE 联合抗肿瘤药物，以分析对患者术后生存率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择南昌市第九医院肝胆外科于2016 年3 月-2020 年3 月收治的100 例存在微血管浸润并行根治性手术治疗的原发性肝癌患者为研究对象。纳入标准：（1）术前乙肝表面抗原检测阳性；（2）术前肝功能Child-Pugh 分级A级，或B 级经过短期的保肝治疗后达到A 级；（3）术前经CT、MRI 检查证实肝内存在原发病灶，行根治性手术治疗；（4）全身检查未发现肝外转移征象；（5）意识清楚无认知障碍；（6）术后病理检查证实为原发性肝癌且存在微血管浸润。排除标准：（1）存在心、脑、肾等其他部位恶性肿瘤或严重器官障碍；（2）临床资料不完整，或无随访资料者。单纯进行手术治疗的28 例患者为手术组；术后预防性应用TACE 的35 例患者为TACE 组；术后预防性行TACE 联合抗肿瘤药物的37 例患者作为联合组。研究经伦理委员会批准通过，患者及家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 手术组 术前准备好患者的各项影像学检查资料，确定肿瘤的大小、位置等，完善术前准备，对患者实施根治性手术。

1.2.2 TACE组在手术组的基础之上，术后一个月待患者肝功能恢复正常后行预防性TACE 治疗。其具体操作流程为：在完善患者的术前准备后，10 mL 2%利多卡因（生产厂家：湖南尔康制药股份有限公司，批准文号：国药准字H43020263，规格：10 mL∶0.2 g）局部浸润麻醉，应用改良以后的Seldinger 穿刺法，从右侧股动脉穿刺进针，在DSA 的引导下，将肝导管选择性的插入肿瘤供血靶动脉后，以合适的速度注入适当栓塞剂，如吡柔比星（生产厂家：深圳万乐药业有限公司，批准文号：国药准字H10930105，规格：10 mg）20 mg+碘化油（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31021603，规格：10 mL）5 mL组成混合液，行动脉灌注化疗栓塞，使靶动脉闭塞。拔除插管后，穿刺处行加压包扎，术后行制动、补液、保肝等。术后4 周行CT 复查，如有肿瘤残留，则需再次行TACE，直至肿瘤消失，但如果患者行2 次TACE后，肿瘤的情况依旧没有改善或者改善不明显，则停止行TACE。

1.2.3 联合组 在TACE 组的基础上加用抗肿瘤药物，包括靶向药物和一般抗肿瘤药物。靶向药物为索拉非尼[生产厂家：Bayer AG，注册证号：国药准字HJ20160201，规格：0.2 g（以索拉非尼计）]0.4 g/次，2 次/d，持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。患者在经过TACE 治疗且肝功能恢复后开始服用抗肿瘤药物槐耳颗粒（生产厂家：启东盖天力药业有限公司，批准文号：国药准字Z20000109，规格：20 g/袋），20 g/次，3 次/d，连续服用42 d。

1.2.4 随访 以上三组患者皆在出院一个月以后开始随访。所有的患者需要定期进行随访，内容包括常规复查、肝功能、血清AFP 水平等，2 年内每3 个月门诊复查一次，2 年后改为半年一次。若患者未在定期时间内来医院门诊进行复查，应通过电话联系患者，以了解患者的身体情况。如果患者术后有复发情况，对其采取射频消融、再次手术等方法治疗。随访2 年后，患者依旧无肿瘤复发的情况，即可终止对患者观察。

1.3 观察指标（1）随访观察术后复发情况。术后定期进行MRI 查看手术区肿瘤情况，若出现碘油沉积缺损区存在不同程度强化，即可临床诊断肝癌术后复发。（2）并发症发生情况。观察两组术后3 周内有无发热、恶心、呕吐、上腹痛、肝功能异常等并发症出现。（3）观察术后1、2 年的生存情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0 软件对数据进行统计学处理。性别、肿瘤直径等计数资料用率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 经统计，三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组一般资料比较（例）

表1（续）

表1（续）

2.2 三组术后复发情况比较 随访期间，手术组中出现11 例复发，TACE 组出现7 例复发，联合组出现5 例复发。将三组患者术后随访期间的复发情况进行对比，联合组复发率为13.51%，明显低于手术组39.29%、TACE 组20.00%，三组复发率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 三组术后3 周内并发症发生情况比较 三组术后并发症总发生率对比，差异无统计学意义（χ2=3.433，P=0.180），见表2。

表2 三组术后3周内并发症发生情况比较

2.4 三组术后生存情况比较 通过对三组术后患者生存率进行比较，联合组1、2 年生存率均明显高于TACE 组和手术组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 三组术后生存情况比较[例（%）]

3 讨论

作为一种常见的恶性肿瘤，原发性肝癌严重威胁着人类的身心健康及生命安全[10-11]，但随着医学技术的不断提高，先进的现代检验技术及影像学技术可以将正处于肝癌早期的患者筛选出来[12]，并且以根治性手术切除的方法治疗原发性肝癌的方案也越来越成熟[13]，然而，虽然手术切除具有安全性好、死亡率低的特点，但术后极高的复发率，使得患者的预后极差[14]。并且，一些研究和临床资料表明，大多数原发性肝癌的患者都会并发血管侵犯[15-16]，这是一种癌细胞聚集在内皮细胞衬覆下的血管腔中的症状，当大量的内皮细胞被浸润，并沿着血管向远处扩散时，会诱发肝癌的早期复发，而且还会对患者的预后产生一定程度的影响，因此，选择一种合适的方法，从而能够在术后改善患者微血管侵犯，降低肝癌复发，促进预后是非常具有意义的。

目前，临床上对于原发性肝癌术后的患者，主要采用TACE 方案进行预防性治疗[17]，部分患者通过这种方案得到了令人满意的结果，但是，在术后应用TACE 是否适用于临床上大范围推广仍旧存疑，因此，对于TACE 的使用时机、确切剂量、维持周期等都没有明确的参考，结合文献[18]研究后，在第4 周对患者进行辅助TACE 一次，若不见效果，则4 周后再行一次，若依旧无效果，则停止，以减少对患者免疫功能的抑制以及过度损伤患者的肝功能。赵广生等[19]研究表明TACE 联合槐耳颗粒可以提高抗肿瘤的疗效，并且已有研究证明索拉非尼可延长肝癌患者的生存期，并于临床上作为晚期肝癌的首选方案[20]。于是，本研究在这基础上，在TACE 治疗后，应用索拉非尼、槐耳颗粒等抗肿瘤药物，对患者进行进一步的治疗，以探究预防性TACE 联合抗肿瘤药物是否能好的改善患者的生存率。故设计三个组别，以分别研究不使用TACE 治疗、单用TACE 治疗及TACE 联合肿瘤药物治疗对患者生存率的影响，从而探讨TACE 联合肿瘤药物治疗的方案是否更有利于提高患者的生存率。

通过对三组患者术后随访期间的复发情况、生存率进行对比，可明显看出，联合组患者在术后的生存情况显著的优于另外两组（P＜0.05），并且同TACE 组比较后，在并发症上二者无差异（P＞0.05），这说明对患者加用槐耳颗粒治疗后，能有效延长患者生存期的同时，并不会促使并发症发生率增加，具有较好的安全性。学者分析联合组患者术后复发率低、生存率高的情况可能是因为：（1）伴有微血管侵犯的肝癌患者在术后，其肝癌细胞更容易沿着血液循环向身体其他部位转移，使肝癌细胞难以被局限，易四处扩散，从而导致患者术后易复发，而联合治疗，在一定程度上杀灭残余癌细胞，改善了微血管侵犯，致使患者的生存率提高，复发率降低；（2）患者在经过手术治疗后，有少数的微小转移灶未被发现，因此术后一段时间再次复发，故预防性应用TACE 可以提早发现并消灭微小病灶。

综上所述，在肝癌患者术后应用预防性TACE联合抗肿瘤药物，可以在不增加患者并发症发生的前提下，提高生存率。