人类基因组项目与精准医疗的再思考

杨振宇，辛培源，周 帅，包国强，何显力

(1空军军医大学唐都医院普通外科，陕西 西安 710038； 2解放军第93721部队医院，山西 朔州 038300)

随着人类基因组计划(human genome project，HGP)的完成、下一代测序技术的快速发展和超级计算机处理生物数据能力的不断提升，精准分析基因表型和遗传因素之间的关系成为可能。近几十年来，对基因组学领域和分子生物学领域的巨大投资，促使其发生巨大转变与进步，使医学领域研究人员对医学转型的影响提出了巨大的期望。精准医疗是应用现代基因技术将患者的生活环境、临床数据以及分子成像技术和生物信息技术结合，从而建立个体化的疾病预防和治疗方案，实现精准诊断和治疗。精准医疗作为一种跨越多个领域、学科的医学，由大量数据驱动，有众多领域的人员参与研究，涉及基础医学、临床医学、生物信息学等多个专业。目前，精准医疗科学研究和临床探索也被许多国家政府部门所倡导鼓励。

然而，近年来，发展新技术所产生的高额成本使得研究人员和临床医生担心对精准医学的过分投入会对其他专业科学研究、医疗实践和卫生系统的可持续性产生影响，因此关于精准医疗未来的发展和期望还存在诸多争议。本文将回顾HGP最初的设想与愿景，结合精准医疗产生的背景和现状，进一步剖析精准医疗在改善人类健康事业中所取得的成果。

1 精准医疗的背景及概念演进

美国科学家于1985年率先提出HGP，并联合英国、法国、德国、日本和中国科学家共同参与，于1990年正式启动该计划，该计划总预算达30亿美元。1999年，美国著名的遗传学家、时任美国国立卫生研究院主任和HGP领导者弗朗西斯·柯林斯教授发表了一份名为《人类基因组计划的医学和社会后果》的精准医疗基础性文件，该文件预言了人类基因组将在2010年成为医学上预测、预防和治疗疾病的一种重要方式和手段[1]。2000年6月26日，参加人类基因组工程项目的6国科学家共同宣布，人类基因组草图的绘制工作已经基本完成。2003年人类基因组草图最终完成，比预计时间提前2年。在距离HGP启动30年、距离基因组计划草图完成7年后的2010年，柯林斯教授提出，从长远来看，也许再过15年或20年，我们将会见证治疗医学的彻底转变[2]。

2011年，美国国家科学院在《迈向精准医疗：构建生物医学研究网络和新的疾病分类体系》报告中建议：通过评估患者标本中的组学信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究的整合。从此以HGP为背景的精准医疗在科学研究、产业发展及政治推动等方面有了飞速的发展[3]。在过去的10年中，大量且不断增长的资本投资在个体化或精准医疗的基础研究和应用研究中。

2014年，英国国民医疗服务体系推出了基因组项目，目标是测序全国10万名患者的基因组，寻找癌症和罕见遗传病的生物标志物。该项目由英国首相戴维·卡梅伦宣布，实施后立即引起了媒体的广泛关注，此举成为将医学基因组学纳入国民医疗服务体系核心的关键一步[4]。2015年1月20日，时任美国总统奥巴马在国情咨文演讲中谈到了“HGP”所取得的成果，并向国会宣布启动一项预算为2.15亿美元的新项目——精准医疗计划，包括100万人的基因组测序，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，此举有望成为美国医学转型的一个里程碑[5]。同年，在圣保罗州州立研究基金会的支持下，巴西精准医疗计划在圣保罗州启动，该计划结合了5个研究、创新和扩散中心，旨在为巴西实施精准医疗创造条件。在巴西，基因组科学和技术，特别是对于肿瘤学的相关研究已稳步纳入医学研究、流行病学(遗传流行病学中全基因组关联研究)和临床实践[4]。随后在2016年，我国以600亿元人民币作为回应，启动中国版精准医疗计划。并将精准医疗纳入为期15年的“十三五”重大科技专项，旨在使我国成为该领域的全球领导者[6-8]。

美国将精准医疗定义为一种把个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与治疗的新兴方法；我国将精准医疗定义为应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的预防治疗方案。精准医疗实际上是21世纪医疗模式的升级版，是以个体化医疗为基础，随基因组测序技术和生物信息与大数据交叉应用的快速进步而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对大样本人群和特定疾病类型的生物标志物进行分析、鉴定、验证与应用，从而精准地找出疾病发生的原因和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精准分类，最终实现对特定疾病和患者进行个体化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防效果[9]。个体化治疗是利用诊断性工具检测特定的生物标志物，结合患者的病史及其他情况，辅助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于患者，其考虑到患者本身的个体差异，药物治疗因人而异。而精准医疗的理念是把个体化预见性治疗建立在以分子生物学特征或指标为基础的标准化方法上，着眼于一组患者或人群，相对于个体化治疗更加宽泛、更加可行。精准医疗与个体化治疗的关系是，精准医疗是由个性化医疗的概念进化而来，但与个性化医疗所关注的疾病治疗和预防的核心并不完全相似，例如，个性化医疗只关注个体情况。事实上，当前的药物越来越趋向于精准，面向大量患有特定疾病的少量特定人群，这部分人群有相同的分子问题(患有相同的疾病)，同时在分子层面问题上也保持一致。

2 精准医疗是一场医疗技术革命吗？

随着基因测序技术的快速发展，自人类基因组草图完成至今，我们发现单人基因组测序的时间和经费已经从HGP时的13年、38亿美元下降到如今的24 h、500美元。同时，基因科技的进步也带动了无数的生命科学新发现和产业发展。然而，当我们对精准医疗亦或是基因革命的背景及发展过程有了一定的了解后，我们就能说真正了解精准医疗了吗？精准医疗真的达到改善和提高人类生活水平的愿景了吗？对于精准医疗我们确定要一路高歌吗？

1999年，柯林斯教授发表《人类基因组计划的医学和社会后果》的愿景图[1]，该文预测了人类基因组将在2010年被应用于疾病的预测、诊断和治疗。涉及医学基因革命的步骤，通过使用HGP的工具克隆该疾病的基因，就可以发现疾病的遗传因素；一旦确定了致病基因及其易患疾病的变异，就可以开发诊断测试来预测未来的风险。另一个快速发展的诊断应用是药物基因组学，即对药物反应的预测。最终，基因研究的真正回报将是新基因疗法和药物疗法的发展，但它们通常需要多年的深入研究[1]。文章中描述的愿景成为精准医疗的理想模板，表示将人类基因组编码的信息作为预测、诊断和治疗人类疾病的主要因素，将有利于人类健康的显著改善[10]；我们已经过了2010年的最后期限，并已经度过了2020年，然而“治疗医学的彻底转变”还没有发生[2]；使用近20年前做出的预测框架，我们认为从理论上来看，这种预测具有一定的科学性，只是在实践过程中还存在大量新的问题，影响了预测的实现。因此，基于20年前的预测框架来判定现在的研究趋势与结果，缺乏可靠性，“理想模板”不一定最终实现，仍需不断地更新并论证其可靠性。正如樊代明院士所谈：我们无论在任何地方、任何时间都要在医学实践中高度关注和强力实践整体观，只有这样，才能把握医学发展的正确方向。科学的理论和方法对医学发展是有帮助的，但若掌握不好，不仅无助，还可能有碍[11]。

2.1 精准医疗对带有遗传成分疾病病因的预测能力

精准医疗断言，DNA序列的个体变异与疾病病因之间存在紧密联系。人类基因位点与疾病的相关性是不断进化与变化的，我们正处在一个认知不断提升的阶段。通过以往的研究，我们已经逐步了解一些基因突变和疾病的关系，但多集中在罕见病、遗传性肿瘤领域。对于罕见病，尽管DNA测序提高了许多患者的临床评价，然而，利用这一新信息的干预措施一直很有限，而且有一个不足之处是，当更多未受影响的个体被筛查时，对致病DNA变异外显率的估计会下降，尤其是对家庭成员而言。因此，对最初被认为是致病性的变异进行重新分类已被证明是一个常见的问题[14]。对于“常见病/常见变异体”假说：一些基因变异曾经被认为可以解释大多数常见复杂疾病的大部分风险。然而，全基因组关联研究(genome wide association study, GWAS)已经明确指出，高血压、糖尿病、心血管疾病、抑郁症、癌症和肥胖等每一种疾病都与数百个基因变异有关，这些基因变异单独地、甚至综合地只能解释疾病频率变异的一小部分[15-16]。比如，有研究认为，仅仅根据个体的基因易感性而制定的个体化预防和(或)治疗策略——即所谓的精准医疗——是一个光荣的目标，但在不久的将来不太可能实现，至少对于常见的、多因素形式的肥胖来说不可能[15]。在这些昂贵的研究中发现的许多基因变异也与任何已知的或似是而非的生物学机制相去甚远；同时，大量的GWAS未能找到暴露与疾病之间的可行关系[2]。这表明精准医疗的这一关键基础假设，也就是我们前面提到的“DNA序列的个体变异与疾病病因之间存在紧密联系”的表述是不够准确的。对于有遗传成分的单基因疾病，基于基因检测和测序技术的精准医疗与其诊断治疗具有很强的相关性，而其在疾病病因预测方面尚需进一步发展。比如，以 “经效比”为主要评价指标时，评价GWAS在常见病及多发病病因预测方面的应用就显得有些不足。

实际上，精准治疗是医学发展历程中的一个新方向，它与转化医学、循证医学、整合医学等都将成为未来医学发展的重要领域，都值得进一步深入探索，并在此基础上，对基因治疗、药物基因组学和常见重大疾病的治疗产生举足轻重的影响，但其有限性也愈发明显。正如樊代明院士所指出的：医学是一门极其复杂的学问，复杂的学问要用整合的方法去研究、教育和实践。精准医学并非是重点或未来，整合医学才是医学发展新时代的必由之路。当今的转化医学是整合医学的路径，循证医学是整合医学的规则，精准医学是整合医学的目标[11]。

2.2 精准医疗对于疾病诊断和预后判定的能力

基因是一段携带有遗传信息的DNA序列，通过转录和翻译，指导蛋白质的合成，表达个体所携带的遗传信息，从而控制生物的性状表达。按照基因变异在疾病中发挥作用的程度可将疾病分为4类：①完全由基因决定的，比如单基因罕见遗传病中的先天性成骨不全症；②基本上由基因决定，但需要环境中的一定诱因，比如单基因遗传病中的苯丙酮尿症，早期人们只知道它与遗传有关，现在知道只有吃了含苯丙氨酸量多的食物才诱发此病；③遗传因素和环境因素都有作用；④完全取决于环境因素。根据国内外指南和专家共识，目前疾病与基因的关系又可简单分为5个等级，包括致病因素、危险因素、不确定因素、良性因素及风险未知因素。一般来说，越严重的疾病越容易更早地被发现与基因突变的关系，如β地中海贫血；越常见的慢性疾病，越不容易找到相关基因，必须做大人群样本的GWAS研究才能逐步了解基因与疾病的关系，如高血压、糖尿病等。

由于缺乏精准预测DNA变异与疾病之间联系的方法与工具，精准医疗提及的DNA检测的诊断和预后能力判定受到了限制，仅限于少数的例子，如乳腺癌中的BRCA变异。因此，当前的争论已经转向“多基因风险评分”，它使用大量影响量很小的基因变异作为预测疾病的工具，但发现这些风险评分和疾病之间的相关性只是将它们用于人群筛查和早期干预的第一步。为了尽量减少漏诊和过度诊断，必须确定特定人群的筛查参数，如敏感度、特异度和预测值，并有证据表明这种筛查可以改善健康[17]。很显然，支持多基因风险评分的辩论，像传统的预测模型一样，是概率性的，不像想象的那么精准[18]。

然而，现阶段最关键的问题不应该是基因能否预测疾病发生，而应是基因能否为我们已经认知的疾病增加解释价值。比如，就冠心病而言，基因评分对传统的风险预测模型没有什么帮助。因此，支撑精准医疗的第二个基本思想，即精准医疗对于疾病诊断和预后判定的能力有很大的局限性。

2.3 精准医疗在药物基因组学中的诊断应用

精准医疗另一个快速发展的诊断应用是药物基因组学，即对药物反应的预测。尽管药物基因组学在避免罕见的严重药物反应方面取得了一些成功，但对于大多数常见药物，试验在很大程度上未能显示出药物基因组测试的效果。比如，一项通过药物基因组检测华法林的给药试验，即需要“精准”给药来平衡该药物的抗血栓作用和严重出血的风险。华法林及其类似物的剂量要求存在显著差异，遗传因素约占剂量需求变化的1/3，这使得临床医生为个别患者选择适当的治疗剂量变得困难且复杂。最终研究结果显示，根据基因型引导给药算法(精准用药)较“临床给药算法”没有显示出任何益处[19]。相反，一种包含阿司匹林、他汀类药物和降压药(精准用药的对立面)的万能药丸的试验显示了预防心血管疾病的有效性[20]。

一项基于肿瘤测序的多中心随机试验显示，与传统癌症治疗相比，根据基因测序结果用药的治疗并没有优势[21]。同时，在美国国家癌症研究所的一项临床试验中，根据药物基因检测分子分析选择治疗方法，旨在确定针对特定基因突变的靶向治疗是否会导致对原发癌症类型未知的客观反应。结果表明，与医生选择的治疗方法相比，使用非适应证的分子靶向药物并不能改善癌症患者的无进展生存期。分子靶向药物的超说明书使用应该被劝阻，但是应该鼓励参加临床试验来评估预测性生物标志物的疗效[22]。

大多数恶性肿瘤的多克隆和适应性特性使得证明基于肿瘤测序治疗在一系列癌症中改善的总体生存率具有挑战性。此外，肿瘤表现出明显“靶向性”特征的癌症患者的比例非常小。因此，药物基因组学和靶向治疗的局限性表明，虽然支撑精准医疗的第三个基本理念可能有小众应用，但精准医疗倡导者所期望的广泛成功不太可能。

2.4 基因治疗在临床治疗中的应用

随着基因编辑技术的发展，基因治疗的临床研究广泛开展并被应用于多个疾病领域。然而多年来，基因治疗的临床应用一直停滞不前，尽管最近的一些试验在一些罕见疾病上显示出了有希望的结果，比如在血液系统遗传疾病(地中海贫血、镰状细胞病、血友病等)[23]治疗方面的确令人欣喜，但产出与投入不成正比，而且成本巨大，现今仍不明确是否还有后续投入以保证成果的延续性，也不清楚临床上如何为这种治疗提供资金保证。另外，由于医学伦理的原则，基因疗法也是治疗常见病的一种可能，这一观点在基因组时代的初期就已被摒弃。因此，精准医疗至关重要的第四个基本观点，即基因治疗可能对常见疾病有影响，迄今为止还没有得到支持[2]。

2.5 精准药物治疗在临床中的应用

由于许多GWAS的预期价值未能实现，人类基因组学价值的争论已从疾病预测和预防转向使用基因变异来增加对疾病生物学的理解，以便将其转化为药物治疗。这里有一个隐藏的假设是，宿主基因组是每一个细胞事件的驱动力。但基因组的作用和基因本身的作用是一样的，基因作用的触发器通常是环境刺激，使得环境成为首要原因，而不是基因。

GWAS虽然在疾病的分子机制和对某些癌症治疗产生重大影响的药物开发方面取得了巨大进展，但迄今没有证据表明同样的模式将在其他复杂疾病中重现。同样不幸的是，药物生产线上的产品大多来自于特殊的临床表现而确定的目标，目前还没有被GWAS确定的目标所填满[24]。即使基因研究已经产生了新的化合物，如PCSK9抑制剂，主要用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常的一类降脂新药，而发现该药物的线索来自于根据临床表现确定的罕见家庭，而不是来自于对大样本人群进行的GWAS[25]。同样的研究发现由基因驱动的治疗肝脏囊性纤维化的新药物与治疗癌症的情况类似，效果不大，但成本高昂[26]。因此，精准医疗的第五个准则，即了解基本的生物缺陷，进行药物治疗尚未取得成果，特别是对常见的复杂疾病。

3 精准医疗的成功是什么？

精准医疗的目的是通过个性化的治疗，极大地改变患者的医疗，从而预防疾病，提高存活率，延长寿命。然而，在第一次对精准医疗巨大成功的预测近20年后，我们没有发现HGP对人口预期寿命或任何其他公共卫生措施的影响，尽管大量资源已被用于基因组学。精准医疗将在特定的医学领域产生巨大发展，但其普遍化存在障碍，精准医疗的许多承诺仍未兑现。强调精准医疗可能会使资金从成本较低但对公共卫生有更大影响的干预措施中转移出来。

因此，鉴于精准医疗的局限性，重新评估人类基因组的发展前景和我国乃至全球所面临的公共卫生问题是当前生物医学研究界迫切需要关注的问题，重新评估重大基金项目优先资助事项，以更密切地符合我国的卫生需求。比如消除肥胖、缺乏运动和糖尿病的危害，解决导致痛苦和暴力的心理健康问题，防止空气、食物和水受到持续的污染以及认真防患于下一次流感等传播性疾病的大流行。在许多研究型大学对人类基因组的研究和全球政治性策略的驱动下，诸如此类的公共性课题已经退居次要地位。而这些研究在解决眼前的公共问题方面收效甚微，但却给我们带来了更多的希望。正如樊代明院士提到的现代医学的发展给人类带来了很多贡献，但仍有很多问题。一个个医学模式应运而生，从循证医学，到转化医学，再到精准医学，医学研究越来越细，越来越精。我们总是鼓足力量研究局部发病的原因，而对医学本质的认识出现了偏差[27]。

总之，从长远看，精准医疗对人类医学的发展是有益的，是医学发展的路标，但仍有很长的路要走。正如樊代明院士所倡导的整合医学：人是一个整体，我们不仅要微观地看到他的局部，更要具有宏观的整体观念，只有将精准医学作为整合医学的路标，将转化医学作为整合医学的路径，将循证医学作为整合医学的路沿,并将它们有机地整合起来，才能到达医学“以人为本”的核心目标。作为医疗科研工作人员，将精准医疗推动下的科研成果与患者紧密联系，改善患者的生活质量，是他们的责任和义务；而作为顶层设计和政策制定者，辩证地看待全球卫生领域的需求与精准医疗所取得的成果，将真正有助于人类健康事业更好地发展。