克罗恩病合并肛瘘的治疗研究进展

王 燕，孙娟玲，张如洁，冷冬玲，陈光华

(江西中医药大学： 1临床医学院，江西 南昌 330004； 2附属医院，江西 南昌 330006)

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种病因尚不明确的慢性、复发性炎症性肠病，病变可累及从口至肛门的整个消化道，好发于回结肠和肛周。肛周克罗恩病(perianal Crohn’s disease，PCD)若不及时处理将会进一步发展，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命。其中肛瘘是最常见也是最具有挑战性的CD并发症之一，其发病率为14%～38%，并且多数为复杂瘘管，临床复发的风险高[1]。2014版《克罗恩病肛瘘分类、诊断和治疗全球共识》中研究表明，20%的CD并发肛瘘，其中30%的患者存在复发[2]。一项经典研究纳入了90例CD肛瘘患者，发现在治疗1年后瘘管活动复发的风险为48%，2年后为59%[3]。由此可见CD肛瘘具有难诊断、难治疗、难愈合的特点，所以不能仅依照常规肛瘘方式来治疗，否则容易增加复发的概率，对患者的身心健康造成二次伤害，因此如何恰当地处理CD肛瘘显得尤为重要。

1 辅助检查及诊断

要想获得理想的治疗效果，前提是明确诊断。CD肛瘘在内口位置和外口分布上与普通肛瘘相比有显著差异，必要的辅助检查有助于我们判断瘘管的位置、了解瘘管的走行，从而确定相应的手术方式。可以根据临床需求选择合适的检查方法，如瘘管造影、CT、腔内超声(endoanal ultrasound，EUS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、内镜、麻醉下检查等。其中EUS、MRI和内镜在临床上运用最广泛，由于CD肛瘘多为复杂性，MRI已作为评估肛周瘘管疾病的首选成像方法[4]。已有研究表明，EUS和内镜在疑似CD患者的初步诊断中起着重要作用，并且具有较高的灵敏度和特异度[5]。MRI成像不仅能对管道进行准确分类，还能识别原本可能被漏诊的疾病，具有较高的解剖精度和在手术相关平面成像的能力，根据矢位、冠位及轴位即能在我们脑海中呈现清晰的瘘管走行和与各组织关系的3D影像；内镜和EUS则可直观地看见内口的位置、肠道的炎性情况、肠道内有无肿瘤或狭窄等。由于瘘管造影术和CT需要暴露于辐射下，以及对瘘管与盆底肌肉解剖关系的可视化较差，目前已经不再作为常规诊断方法。

依据世界胃肠病学组织发布的最新指南[6]，CD的诊断标准如下：①临床表现有腹痛、腹泻、营养不良、腹部肿块等。②内镜、影像检查显示肠道黏膜呈鹅卵石样、纵行溃疡或跳跃样病变、和(或)肛周病变等。③组织病理结果为透壁炎症和(或)上皮样肉芽肿。

准确地评价瘘管的活动程度，有助于临床治疗CD肛瘘。肛周疾病活动指数(perianal disease activity index，PDAI)是对CD肛瘘的活动性进行量化评分，可准确地反映疾病的严重程度和治疗效果，从分泌物、疼痛和活动程度、性生活影响、肛周病变类型和硬结5个方面对CD患者肛周病变进行评价。PDAI评分见文献[7]。

2 CD肛瘘的治疗

CD肛瘘的治疗是具有挑战性的，仅靠内科药物或外科手术治疗显然不能达到治疗目的，如何将药物治疗和手术治疗完美地结合是现代外科医生不断探索的目标。许多患者在有效处理肠道疾病后便可自愈，症状轻微的患者可能不需要任何特定治疗，因为激进的手术干预可能会增加复发的概率。

2.1 药物治疗

2.1.1 抗生素 长久以来，抗生素一直运用于CD的治疗。有研究表明，CD的肠道炎症与肠道微生物群密切相关，失衡的肠道菌群易产生大量有害的兼性厌氧菌，甲硝唑和环丙沙星则为一种不错的选择[8]。对于难治性患者而言，口服他克莫司或环孢素可有效治疗活动性瘘管，使临床症状迅速改善，但因其具有肾毒性，临床需谨慎应用或降低剂量[9-10]。甲硝唑作为治疗CD最常用的抗生素，主要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染，因其可以减少炎症因子的黏附和聚集、抑制由中性粒细胞释放的自由基，有助于免疫调节细菌的生长，减少菌群的移位和免疫激活作用，从而改变疾病病程，控制局部感染，进一步促进瘘管愈合，减少发展为脓肿的可能性[11-12]。最近的一项回顾性队列研究纳入了70例CD术后患者，发现给予低剂量甲硝唑治疗组的复发率仅为20.0%，而对照组的复发率为54.3%，结果表明低剂量甲硝唑可明显降低CD患者内镜下的复发率，并且具有良好的耐受能力[13]。

2.1.2 5-氨基水杨酸和皮质类固醇 尽管氨基水杨酸盐在临床中大量应用，但是没有明确的临床研究表明其对于PCD有效果。最新研究显示，氨基水杨酸盐对于CD效果不显著，而是更加适用于溃疡性结肠炎[14]。虽然皮质类固醇能诱导缓解CD炎症期，但是不能起到良好的维持缓解作用[15]。如果长期大剂量使用皮质类固醇制剂会产生如痤疮、满月脸、影响肾上腺功能等副作用，因此不推荐使用。

2.1.3 免疫抑制剂和生物制剂 最近一项回顾性分析显示免疫抑制剂可降低CD患者的内镜复发率，可明显缓解临床症状[16]。免疫抑制剂可通过抑制 B 细胞、T 细胞的增多，减少细胞因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等的生成来抑制免疫反应。主要代表药物有英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等。英夫利昔单抗是第一种用于治疗CD的生物制剂。研究表明，对于有症状的瘘管性CD患者，英夫利西单抗的维持治疗效果显著[17]。一项回顾性多中心研究共纳入46例未经抗TNF治疗的CD肛瘘患者，在治疗6个月后发现72%的患者显著有效，证实了阿达木单克隆抗体治疗CD肛瘘的有效性[18]。这类价格昂贵的新兴制剂在治疗CD肛瘘中有一定的前景，但其主要缺点是再介入率高、维持治疗时间长以及有一定的复发率，因此仍需人们继续去探寻。

2.1.4 微生态制剂 有研究表明CD患者肠道微生态菌群存在失调的现象，致病菌的增多以及益生菌的减少与疾病发展密切相关[19]，因此调节肠道菌群为治疗CD肛瘘提供了一种新思路。目前临床上常见的微生态制剂有蜡样芽孢杆菌、美常安、整肠生等，这类微生态制剂不仅可以提高肠道黏膜的免疫屏障功能，还能抑制致病菌生长、促进益生菌定植，对肠道菌群调节具有显著作用，有助于维持肠黏膜的完整性[20]。并且经过我们多年的临床用药经验证实，蜡样芽孢杆菌在治疗和调节肠道菌群失调相关的炎性肠病方面有良好的效果。蜡样芽孢杆菌作为一种需氧菌，会消耗肠道内大量的氧气，使得肠道内的氧化还原电势降低，进而促进乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的生长，增强机体免疫力，抑制病原菌对肠道的破坏能力，通过改善肠道微生态环境达到治疗目的[21]。

2.2 手术治疗

疾病的进行性发展易导致肛周组织受损，增加了肛门失禁的风险，然而大多数的肛门失禁是因为不恰当的外科手术操作所导致。因此，这更加需要外科医生过硬的技术操作与丰富的理论知识。外科治疗的主要目的是清除瘘管、缓解症状、控制感染，同时减少肛门功能的损伤[22]。在清除瘘管的情况下避免肛门失禁是十分关键的，因此，如何权衡手术成功率与肛门失禁率，是外科医生值得思考的问题。对于活动期患者，我们治疗的目的是诱导缓解，可予以挂线或置管引流；而对于非活动期患者，便可进行合适的外科手术来维持疾病缓解。无论是活动期还是非活动期，手术均应遵循“损伤最小化”的原则，尽可能地保护肛门周围肌肉组织，维持肛门功能[23]。

2.2.1 传统术式 ①脓肿引流。当CD肛瘘患者存在肛周脓肿时必须尽快进行手术引流，通常建议在开始药物治疗前引流。十字形切口可避免皮缘过早愈合，根据脓肿的范围选择合适的切口。坐骨直肠窝脓肿应在括约肌复合体外做引流切口，必要时放置导管或者挂线以对口引流；黏膜下脓肿应切开黏膜以及内括约肌进行引流；对于肛提肌上脓肿可选择经肛门内、经括约肌间或经坐骨直肠间隙做合适的引流切口。②挂线。由于CD肛瘘容易复发，多次手术干预易导致肛门失禁、括约肌功能降低，松挂线即是CD肛瘘良好的选择，既能保护肛门括约肌避免失禁，又能良好引流使瘘管纤维化以缓解症状，从而提高患者生活质量。巫秀义等[24]认为反复发作的CD肛瘘治疗可采取长期挂线治疗，并表明挂线疗法不仅能充分引流脓液，还保留了肛门功能、降低了肛门的失禁率。毫无疑问，挂线引流已经成为CD肛瘘的重要治疗手段。③瘘管切开术。欧洲克罗恩病和肠炎协会发布的炎症性肠病指南中提出瘘管切开术已成为CD肛瘘的诊疗共识[25]。近期一项纳入156名CD肛瘘患者的回顾性分析研究显示，其中15%的患者行瘘管切开术，29个月后的随访发现患者的瘘管闭合率为90%，并且复发率低[26]。对于处于非活动期的低位肛瘘的患者来说，瘘管切开术是首选，并且这是一种具有较高的愈合率和较低的复发率的安全有效的方法。

2.2.2 微创术式 ①直肠黏膜瓣推移术(rectal advancement flap，RAF)。RAF作为一种安全性较高的经典保肛手术，可用于治疗复杂性肛瘘。RAF成功的关键在于黏膜瓣血供是否良好[27]，较薄的黏膜瓣血供差、易坏死；含肌层的黏膜瓣血供丰富，但会损伤括约肌而影响肛门功能。因为CD患者的黏膜有透壁性炎症，并且RAF需要游离健康的黏膜组织，CD肛瘘复发率会比腺源性肛瘘高[28]，考虑到CD肛瘘的特殊性以及手术技术操作要求高等原因，临床上不优先使用此术式。②经括约肌瘘管结扎术(ligation of intersphincteric fistula tract，LIFT)。LIFT是一种新兴的保留括约肌术式，常规运用于低位肛瘘。主要步骤是在内括约肌与外括约肌部分经括约肌间缝扎瘘管两端，再离断瘘管，最后将覆盖内外括约肌间沟上的皮肤切口封闭。LIFT更加适用于低位肛瘘，然而多数CD肛瘘是高位复杂性肛瘘，LIFT虽有一定的效果，但是该术式的复发率较高，其远期疗效尚存争议。③间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、纤维蛋白胶(fibrin glue，FG)、肛瘘栓(anal fistula plug，AFP)等生物技术治疗。近几年兴起多种生物技术可用于治疗CD肛瘘，如MSCs、FG、AFP等。简单来说MSCs就是将从患者或者健康供体中提取的干细胞注入到瘘管中，使瘘管愈合的方法。有研究报道，MSCs可通过显著减少TNF、白细胞介素-1β等促炎细胞因子的分泌而抑制炎症反应[29]。FG胶灌注是一种不涉及分离肌肉组织的相对简单的方法，但由于无法将FG完全填充于瘘管及其分支中，而有较高的复发率[30]。AFP是由猪小肠黏膜下层或生物可吸收聚合物制成的栓子，与纤维蛋白密封剂类似。AFP避免了肛门直肠失禁的风险，是一种简便易行的闭合瘘管的方法[31]。以上几类手术适应性较强，可以重复操作，但在实际临床治疗中难以达到理想的治愈效果，波动范围大，因此较少在临床中应用。

2.2.3 其他术式 肠造口术和直肠切除术。对于重度、复杂、难治性CD肛瘘患者，可选择分流性临时造口，但大多数接受肠造口术的患者最终还需要行直肠切除治疗，因为仅有少数患者的肠道连续性能够得到恢复[32]。总体而言，对于无法控制的感染、组织破坏严重或保守治疗失败的患者，应考虑使用改道造口。

3 结语

肛瘘仍是CD一种常见的并且非常具有挑战性的并发症，通常需要影像学、消化科、外科等多学科方法治疗。CD导致的肛瘘病程长、复发率高，也给患者带来巨大的身体、心理痛苦，对于临床表现不明显的患者，容易误诊为普通肛瘘，因此早期诊断十分重要。临床上常遇到临床症状不明显的疑似CD的患者，但在创面愈合不良或术后复发时我们才考虑CD的可能性，检查这类患者的肠镜常常会发现回肠末端有充血、溃疡或者水肿。经验告诉我们，外科医生必须具有高度的临床敏锐性，特别是对回肠末端有炎症的患者，应始终考虑潜在CD的可能性。并且我们发现给予这类疑似CD的肛瘘患者手术治疗配合口服甲硝唑及蜡样芽孢杆菌，一期愈合效果良好。需要注意的是，蜡样芽孢作为一种外源菌难以通过宿主胃肠屏障在肠内定植，当与甲硝唑同用时还可抑制其活性，不利于其在肠道内定植，因此蜡样芽孢杆菌片与甲硝唑应分开服用[33]。

对于目前现有的治疗而言，要想获得理想的疗效，我们不仅需要规范化使用药物治疗、掌握合适的手术时机，更需要临床医生高度的敏锐性和专业的判断力，在致力于缓解症状的同时注重保护肛门功能。微创术式与传统术式治疗CD肛瘘各有利弊，临床中应根据具体情况进行选择。前者创伤小、对肛门功能影响也小，但较易复发；后者手术一期治愈率高，可减少患者后期痛苦。就临床经验而言，传统切开术配合挂线疗法仍是高位复杂性肛瘘的一线治疗方法，新兴的微创术式如RAF、LIFT、MSCs、FG、AFP等治愈率不高，远期疗效不确切，综合患者承受巨大的经济、心理压力，其在临床应用受到较大限制。传统手术合并药物治疗不仅可以改善患者的生活质量，甚至还能降低肛周疾病的复发率，这不仅是大多数患者的最佳选择，也逐渐成为学界的共识。

未来对于CD合并肛瘘的治疗，还需人们去探寻一种去芜存菁的绝佳治疗方式：在药物治疗方面，有一定治疗前景的新兴生物制剂仍需大量实验研究证明其远期疗效，在降低成本的同时惠及大众，追求副作用小，疗效确切的药物是我们的目标；在手术治疗方面，应结合传统术式与微创术式的特点，在加强治愈率、降低复发率的同时寻求对肛门功能损伤小、创面愈合速度快、经济实惠的术式。我们治疗的最终目的是降低瘘管复发率、有效缓解症状、保护肛门功能并且改善患者的生活质量，为CD合并肛瘘的患者带来最大的福祉。