发热在感染性疾病中的作用

洪学志，莫海露，黄阎妹，肖艳华，黄 毅，赵海潞，莫汉有

(桂林医学院： 1附属医院风湿免疫科， 4基础医学院，广西 桂林 541001； 2复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032； 3中南大学湘雅医院内分泌科，湖南 长沙 410008)

发热是由发热激活物(微生物及产物与非微生物类物质)刺激机体产生内生致热源作用于体温调节中枢，体温调定点上移、产热增加、散热减少，最终导致体温上升[1]。其作为一种症状，好发于感染性疾病，也可出现在创伤、免疫紊乱及肿瘤类疾病中。既往研究证实，在感染性疾病中适当发热(体温升高1～4 ℃)可以提高人体免疫力、抑制细菌及病毒繁殖、促进抗体生成及增强抗生素作用，从而降低感染性患者死亡率[2]；也有研究认为发热使人体代谢率增快，氧耗量增加甚至出现惊厥等症状，不利于人体存活[3]。关于发热患者是否需要降温治疗仍存在争议，目前只有英国国立卫生与医疗研究院2019年发布的《五岁以下儿童发烧：评估和初步管理》提到当儿童出现发热，感到难受、痛苦时可考虑适当降温治疗[4]，而对于成年感染性发热患者是否需要积极降温处理目前仍无专家共识及指南推荐，因此临床中是否对发热患者进行降温治疗主要取决于主管医生个人临床经验。本文针对发热在感染性疾病中所发挥的作用及何时采取降温治疗进行讨论，为临床诊疗提供参考。

1 发热激活固有免疫

研究表明，适当发热可提高体内固有免疫系统活性，协同清除病原体[2]。在中性粒细胞，发热刺激肠道内粒细胞集落刺激因子、白介素(interleukin，IL)-17、IL-1等细胞因子表达，粒细胞集落刺激因子等细胞因子作用于骨髓中造血干细胞及粒/单核祖细胞，使其分化为中性粒细胞进入血液循环；在CXC趋化因子配体8的作用下，中性粒细胞迁移至感染部位；在热应激下，通过诱导中性粒细胞内呼吸爆发来提升其杀菌活性[2]。在树突状细胞中，发热上调未成熟树突状细胞表达Toll样受体(Toll-like receptor，TLR) 2及TLR4配体，进而提高病原体的识别能力；对于成熟的树突状细胞，发热刺激主要组织相容性复合体-Ⅰ、主要组织相容性复合体-Ⅱ分子，共刺激分子CD80、CD86以及IL-12、肿瘤坏死因子等细胞因子的表达，促进树突状细胞抗原提呈及T细胞活化；同时，发热通过调节趋化因子受体7/趋化因子配体21轴来增强树突状细胞的迁移能力，使其到达最佳的淋巴器官产生免疫应答[3]。在巨噬细胞中，发热诱导肝脏及其他器官内巨噬细胞表达肿瘤坏死因子、IL-6、IL-1等细胞因子及刺激细胞内热休克蛋白70形成，热休克蛋白70可促进细胞内一氧化氮与诱导型一氧化氮合酶增加及持续活化状态来发挥杀菌作用[2,5]。

2 发热激活适应性免疫

适应性免疫应答产生的关键是外周与淋巴器官中淋巴细胞高速地循环，这种高动力状态可以增加抗原提呈细胞激活抗原特异性T细胞的概率[6]。在正常情况下，外周淋巴细胞经过高内皮微静脉进入淋巴结需要经过4个经典步骤。①滚动黏着：淋巴细胞表面的L-选择素或α4β7整合素与内皮细胞表面表达的黏附分子连接发动此过程；②趋化因子激活：趋化因子配体21依赖性激活黏附淋巴细胞趋化因子受体7分子；③紧密结合：淋巴细胞相关抗原-1分子通过与细胞间黏附分子1/2结合发生紧密连接；④迁移：淋巴细胞相关抗原-1、细胞间黏附分子1/2介导细胞跨内皮间隙溢出。发热可以增强淋巴细胞与高内皮微静脉的黏附功能以及黏附分子的表达来促进上述过程，使外周淋巴细胞更快地进入淋巴结中[2,7]。LIN等[8]研究发现需要发热6 h(≥38.5 ℃)才能有效诱导淋巴细胞内热休克蛋白90，通过热休克蛋白90-α4整合素途径促进以上过程。在发热条件下，淋巴结中T淋巴细胞提前形成TCRβ/CD8或TCRβ/CD4复合体及延长淋巴细胞与抗原提呈细胞的接触时间来降低淋巴细胞活化阈值，使其更容易分化为效应性T细胞，进而分泌干扰素-γ及抗体来增强免疫力[2]。发热时机体分泌的IL-1还能增强丝裂原和抗原诱导的淋巴细胞活化[9]。

3 发热保护机体的其他机制

发热除通过增强固有免疫与适应性免疫应答提高人体抗菌能力外，还存在以下作用机制：①降低体内血清铁浓度，抑制病原体在宿主体内增殖。铁作为细胞存活的关键微量营养素, 感染后，病原体和宿主争夺同一个铁池，病原体通过激活宿主细胞不同TLR，导致体内铁调素表达增加及铁转运蛋白表达减少，进而降低体内铁浓度，同时发热时体内产生的 IL-1还可抑制铁从胃肠道的吸收，导致体内微环境不利于病原体繁殖[10]。②发热直接抑制病原体生长繁殖[6]。发热可直接破坏病毒聚合酶-启动子复合物的稳定性，并抑制感染性病毒颗粒组装所需的基质蛋白的合成；同时使病原体合成铁载体减少，不能补充铁元素来共同抑制细菌生长繁殖[9]。③发热提高抗生素活性，更好地发挥抗菌作用。发热增加血流灌注，改善抗生素的作用；同时在铜绿假单胞菌中发现，体温升高抑制细胞内PA0011基因表达，降低耐药机制形成，增加抗生素敏感性[11]。④葡萄糖利用率降低，进而抑制细菌生长。由于发热时机体氨基酸代谢、糖代谢活跃，氧耗量增加，导致细胞内葡萄糖利用率下降[1]。

4 发热降低感染患者死亡率

发热可以提高人体免疫力，降低病毒复制。而对于发热延迟或体温正常甚至低体温患者感染病原体时，人体内神经内分泌系统、免疫系统不能被有效激活，往往提示预后不佳[12]。在一项由328个重症监护中心提供的132 274例感染病例中发现，入院患者24 h内峰值体温与住院死亡率呈现“L”线型关系[13]。在另一项有969例合并有急性呼吸窘迫综合征的患者中，在调整干扰因素后同样发现体温每升高1 ℃，患者死亡风险降低15%，各组死亡率分别为67%(<34.0 ℃)、36%(34.0～35.9 ℃)、29%(36.0～38.2 ℃)、23%(38.3～39.4 ℃)和19%(≥39.5 ℃)[14]。EVANS等[15]研究发现对于需要呼吸机辅助呼吸的败血症患者，38.3～39.4 ℃的体温环境有利于患者生存，与37.0～38.2 ℃体温组相比，体温低于37.0 ℃与超过39.5 ℃时，患者死亡风险增加。在新型冠状病毒肺炎研究中，钟南山院士团队发表于《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)的文章中发现发热组(≥38.1 ℃)相对于低温组(<37.5 ℃)发生死亡及机械通气的风险降低(7.00%vs5.96%)[16]；出现不良事件组入院体温中位数36.8 ℃(36.7～37.8 ℃)要低于未出现组37.3 ℃(36.7～38.0 ℃)约0.5 ℃。

5 降温治疗对患者的影响

临床常用双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、布洛芬及复方氨林巴比妥类药物给予发热患者降温治疗，若患者高热不退，甚至需要使用激素达到降温目的。一项随机对照研究显示，使用对乙酰氨基酚降温治疗，与安慰剂对照组中发热患者28 d及90 d死亡率没有任何差异[17]。但LEE等[18]研究发现，对于感染患者使用非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚，其20 d死亡风险分别增加161%及105%，物理降温治疗并不能提高患者生存率。YE等[19]在对8 711例合并败血症需要使用呼吸机的患者进行回顾性研究时，同样发现降温治疗可以使患者住院死亡率增加41%，并且物理降温同样增加此类患者死亡风险(13.5%vs9.5%，P<0.001)。同时降温治疗过程中患者仍需要承担药物所致各种不良反应发生的风险。

鉴于适当发热可以提高机体免疫力并为临床提供诊疗线索，那么是否所有发热患者都不需要降温治疗？研究证实当体温每升高1 ℃，心率约增加18次/min，人体代谢率升高13%，意味着体温越高，物质消耗越大，增加对氧气的需求及二氧化碳生成[20]。然而对于心脏功能不全、慢性肺功能不全、中枢神经系统功能障碍及代偿能力减弱的患者而言，发热可诱发致命性损害，因此降温治疗可以保护患者，降低住院死亡率[21]。同时高热(>40 ℃)可导致机体发生以下状况：①免疫细胞功能减弱，人体抵抗力减退；②分解代谢增强，能量过度消耗，严重时可导致器官功能不全；③高代谢可使细胞内氧自由基增加，进而损伤细胞；④大量促炎因子释放入血，损伤血管内皮细胞，导致低血压、休克甚至死亡；⑤长期高热使体内内环境紊乱；⑥对于妊娠期妇女可导致胎儿畸形[1]。考虑发热对于不同人群可导致不同结局，何时应该降温治疗，有学者制作了发热流程，可供临床参考[22]。

6 结语

受感染时，发热是一种固有应答，而非疾病本身，其发热程度的高低并不代表感染与疾病的严重程度。发热提示机体在试图清除感染。体温适当升高可提高人体免疫力，降低死亡率。对于未出现因发热导致的痛苦及难受的患者，主要以观察及维持电解质平衡为主，但对于心肺功能不全、人体代偿能力减弱、神经系统损害及高热患者，适当降温治疗有益；同时对于感染性患者出现体温升高延迟或体温正常甚至出现低体温时，更应该采取积极的保温、升温措施。