维格列汀的合成工艺研究

王丽霞，刘新元，王 鹏，王宇栋，梁丙辰

（1.河北合佳医药科技集团股份有限公司，河北 石家庄 052165；2.河北合佳医药科技集团 合佳研究院，河北 石家庄 050035）

0 引 言

维格列汀（Vildagliptin），化学名称（S）-1-[[（3-羟基-1-金刚烷胺）氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷，是瑞士诺华研发的一款二肽基肽酶抑制剂（DPP-4），2007年9月获得欧盟批准上市。2011年8月，维格列汀正式获得CFDA批准上市，商品名为“佳维乐”。本品适用于治疗Ⅱ型糖尿病，可单独使用也可与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合使用。其耐受性好，能有效控制血糖，且副作用少。原研厂家诺华公司的专利已于2019年到期，因此具有较大的应用价值和广阔的市场前景。截至目前，国内外报道的维格列汀的合成路线大多都是以L-脯氨酰胺或L-脯氨酸作为起始原料，先合成关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2甲腈，最后与中间体3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应制备维格列汀。

如原研专利首先报道了以L-脯氨酰胺为起始原料，经取代反应和脱水反应得到关键中间体(S)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，再与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到目标产物维格列汀。该路线步骤较少，但所用原材料成本较高，且所得目标产物需通过柱层析提纯，不利于工业化生产。

2004年的Bioorg Med Chem期刊报道了Fukushima H等的合成方法，以L-脯氨酸为原料，经二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与氨气发生羰基氨基化反应，随后用盐酸脱去Boc保护基得L-脯氨酰胺，再继续氯乙酰化、脱水、取代等一系列反应制得维格列汀。该方法原料来源广泛，但工艺路线较长，整体收率偏低。

日本专利JP201356872报道了以（S）-吡咯烷-2甲腈盐酸盐为起始原料，在非均相体系中与氯乙酰氯制备关键中间体，工艺路线较短，但该起始原料极易吸潮，不便于制备、储存、投料。

本文综合上述方法的优点，以(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐为起始原料，经氯乙酰化、亲核取代两步反应合成原料药维格列汀。在其合成中，避免了催化剂碳酸钾、碘化钾的使用，且采用水作为溶剂，反应条件温和易于控制。

1 实验部分

1.1 主要试剂及仪器

1.1.1 试 剂

(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐（石家庄合佳医药科技集团股份有限公司合佳研究院自制）；氯乙酰氯（AR，罗恩试剂）；三乙胺（AR，MREDA）；3-氨基-1-金刚烷醇（AR，阿拉丁），其余试剂均为分析纯。

1.1.2 仪 器

高效液相色谱仪（e2695，Waters）[面积归一化法：色谱柱：依利特Hypersil ODS2（4.6×250 mm，5μm）流动相：乙腈/磷酸二氢钾缓冲溶液(V/V=30∶70)，检测波长：210 nm，流速：1.0 mL/min，进样量：10 μL，柱温：35℃]；红外光谱仪（TensorⅡ，Bruker）；熔点仪（IA9200，Electrothermal）。

1.2 实验部分

本实验的合成路线如图1所示。

图1 维格列汀合成路线Fig.1 Synthesis route of vildagliptin

1.2.1 W2的合成

在反应瓶中加入20 g（1eq）（S）-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐，8.75 g（1.2eq）三乙胺和160 mL二氯甲烷，冷却至5℃左右，搅拌下滴加9.27g（1.1eq）氯乙酰氯，滴毕（15 min），继续反应2 h。反应结束后，依次用饱和Na2CO3（30 mL）和饱和食盐水（50 mL）洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得11.72 g白色固体W2，收率91%，纯度99.2%（HPLC），熔点64~66℃。IR（KBr，cm-1）v：2 953（-CH2），2 887（-CH2），2 241（-CN），1 661（-C=O），1 424（-CH2），1 345（-CH2），1 284（-C-N）。

1.2.2 维格列汀的合成与精制

向反应瓶中加入5 g（1eq）W2和9.67 g（2.0eq）3-胺基-1-金刚烷醇，25 mL水，升温至45℃，搅拌下反应8 h后结束。加入30 ml甲苯洗涤2次；后降至室温，并用10%盐酸调节pH值至4.3，加入30 mL二氯甲烷洗涤2次；水相继续加入100 mL二氯甲烷，温度降至0~5℃，然后用Na2CO3溶液调节pH值至10.2，保留有机相；然后水相继续用二氯甲烷（50 mL）进行萃取（50 mL×3），分液，合并有机相，蒸除溶剂；最后加入60 mL乙醇和乙酸乙酯（V/V=1∶4）进行精制，得维格列汀7.39 g，收率84.1%，HPLC纯度99.9%（HPLC），熔点148~150℃。IR（KBr，cm-1）v：3 293（-NH，-OH），2 934（-CH2），2 849（-CH2），2 236（-CN），1 657（-C=O），1 405（-CH2），1 354（-CH2），1 252（-C-N）。

2 结果与讨论

2.1 W2步单因素实验

在W2的合成中主要考察了W1与氯乙酰氯的配比、W1与三乙胺的配比、反应温度对产品纯度、收率等的影响。因此预先按照上述操作进行试验，之后保持其他因素不变，依次改变W1与氯乙酰氯、三乙胺的配比及反应温度，考察各自对实验的影响。

W1与氯乙酰氯的配比对实验的影响见表1。

表1 W1与氯乙酰氯的配比对实验的影响Table 1 The effect of the ratio of W1 to chloroacetyl chloride on the experiment

W1与三乙胺的配比对实验的影响见表2。

表2 W1与三乙胺的配比对实验的影响Table 2 The effect of the ratio of W1 to triethylamine on the experiment

反应温度对实验的影响见表3。

表3 反应温度对实验的影响Table 3 The effect of the reaction temperature on the experiment

由表1~表3可得，当W1与氯乙酰氯的配比为1∶1时，纯度及收率均不高，是氯乙酰氯量较少，导致W1原料有残留，反应不完全，导致收率整体偏低；当配比提高为1∶1.2时，收率较高，但纯度稍低，是过量的氯乙酰氯导致了杂质的生成，也影响了产品颜色。当W1与三乙胺的配比为1∶1.1时，纯度及收率均不高，应是三乙胺未能将W1全部游离出来，导致反应不彻底；而将比例提高至1∶1.3时，产品颜色发黄，纯度较低，可能由于三乙胺过量，后期水洗不彻底，导致产品发黄。当反应温度逐渐升高，纯度和收率均有不同程度降低，分析原因是由于温度升高，导致体系中杂质的量增多，最终影响产品指标。

2.2 维格列汀单因素实验

在维格列汀的合成中主要考察了W2与3-胺基-1-金刚烷醇的配比、反应温度、反应时间对产品纯度、收率等的影响。因此预先按照上述1.2（2）中操作进行试验，之后保持其他因素不变，依次改变W2与3-胺基-1-金刚烷醇的配比、反应温度及反应时间考察各自对实验的影响。

W2与3-胺基-1-金刚烷醇的配比对实验的影响见表4。

表4 W2与3-胺基-1-金刚烷醇的配比对实验的影响Table 4 The effect of the ratio of W2 to 3-amino-1-amantadine on the experiment

反应温度对实验的影响见表5。

表5 反应温度对实验的影响Table 5 The effect of the reaction temperature on the experiment

反应时间对实验的影响见表6。

表6 反应时间对实验的影响Table 6 The effect of the reaction time on the experiment

由表4~表6可得，当W2与3-胺基-1-金刚烷醇的配比为1∶1.5时，纯度较低，原料残留较多，且维格列汀二聚体杂质较多，导致熔点 和收率均不高；将配比提高至1∶2.5时，收率尚可，但熔点偏低，可能是金刚烷醇较多，后处理未能除净。

当反应温度为室温时，纯度较低，反应较慢，48 h后原料仍有5%残留；而当反应温度提高至65℃时，反应速度较快，但收率和熔点偏低，可能由于高温加速了维格列汀水解酰胺杂质等的生成，因此导致熔点、收率等受到影响。当反应时间为8 h时，原料残留较多，导致收率偏低；但当延长反应时间至16 h时，体系中维格列汀酰胺杂质增多，加大了后处理难度，导致收率和熔点均偏低。

3 结 语

本研究以(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐为起始原料，经两步反应制得了原料药维格列汀。同时还利用单因素实验对各步实验条件进行了优化，最终反应条件如2.1和2.2所述，最终纯度达99.9%，总收率达76.5%。本研究采用的原料吸水性低、方便制备、储存和投料，最后采用水作反应溶剂，降低了生产成本，减轻环境污染压力，为维格列汀的工业化生产提供了参考。