甘油三酯升高的心血管疾病高危患者应用高纯度二十碳五烯酸制剂的临床意义

李勇

心血管疾病（CVD）是导致全球人类死亡和健康寿命损失的首要原因[1]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是公认的CVD 独立危险因素，由于他汀类药物能够有效降低LDL-C 水平及心血管事件风险，现已成为防治CVD 的基石。然而，经包括他汀类药物治疗使LDL-C 达标在内的传统危险因素管理后，患者仍存在发生大血管或微血管事件的风险，即CVD 残余风险[2]。近年来多项流行病学、机制以及人群干预等研究提示，甘油三酯（TG）水平升高与CVD 存在一定关联，是他汀类药物治疗后CVD 残余风险的重要因素[3]。

1 关于ω-3 脂肪酸用于TG 升高的CVD 高危患者的困惑与启示

多项研究证实ω-3脂肪酸能有效降低TG水平[4]，但在近年研究中并未观察到ω-3 脂肪酸带来心血管获益（表1）[5-8]，为其用于他汀类药物治疗后TG仍升高患者的CVD 防治带来困惑。

表1 近5 年内得到阴性结果的大型ω-3 脂肪酸心血管结局随机对照研究

2019 年发表的REDUCE-IT 研究显示，二十碳五烯酸乙酯（IPE）将心血管事件风险显著降低25%[9]。提示IPE，而非二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的混合制剂，或有助于TG升高患者的CVD 防治。

2 从REDUCE-IT 系列研究看IPE 带来的临床心血管获益

2.1 REDUCE-IT 研究简介

REDUCE-IT 是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b 期试验，旨在探讨在他汀类药物治疗且LDL-C 达标、但TG 轻中度升高（150～500 mg/dl）的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，IPE 对未来缺血事件的影响[9]。

研究共纳入11 个国家473 个中心的8 179 例患者，患者已接受稳定剂量他汀类药物治疗（使用中等和高强度他汀类药物的患者分别约为60%和30%）至少4 周，随机给予口服IPE（4 g/d）或安慰剂（同等剂量的矿物油）治疗，中位随访4.9 年。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠状动脉血运重建或因不稳定性心绞痛住院的复合终点；关键次要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的复合终点。

2.2 REDUCE-IT 主研究

与安慰剂相比，IPE 降低主要终点事件风险25%，预防1 例事件所需治疗患者数（NNT）为21 例；降低关键次要终点事件风险26%，NNT 为28 例。除全因死亡外，IPE 降低了所有单个和复合终点事件的风险，差异均有统计学意义（图1）。

图1 IPE 组和安慰剂组各终点事件的发生率对比

2.3 REDUCE-IT 研究二次分析

与安慰剂相比，IPE 降低总缺血事件（首次及复发）风险30%（P<0.01），其中，IPE 降低第2 次事件风险32%，第3 次事件风险31%，以及4 次及以上事件风险48%。对于首次及复发的关键次要终点及其组成事件以及其他复合终点，也均观察到显著获益[10]。

2.4 REDUCE-IT 其他终点研究

冠状动脉血运重建终点研究结果显示：与安慰剂相比，IPE 降低首次血运重建事件风险34%（P<0.01），且在治疗11 个月时即观察到显著获益并长期维持,同时IPE 还显著降低总体（首次及复发）、择期、紧急血运重建事件风险[11]。

脑卒中终点研究结果显示：与安慰剂相比，除了主研究中IPE 降低首次脑卒中风险28%，IPE 还显著降低总脑卒中风险32%，以及首次和总缺血性脑卒中风险各36%[12]。

2.5 REDUCE-IT 亚组分析

REDUCE-IT 主研究结果显示，IPE 在预先指定亚组（心血管风险类别、地理区域、基线依折麦布使用情况、性别、年龄、种族、基线糖尿病、基线TG 水平、基线他汀类药物剂量强度）中带来的主要终点和关键次要终点方面的获益一致[9]。亚组分析进一步根据基线TG 水平将患者分为三组，结果仍显示，IPE 在首次/总缺血事件方面带来显著获益[13]。在既往行经皮冠状动脉介入术（PCI）或冠状动脉旁路移植术的亚组人群中，IPE 也显著降低主要终点和关键次要终点风险[14-15]。

亚组分析还探讨了血清EPA 水平与心血管终点的关系[16]：随访1 年，IPE 组中位血清EPA 水平由基线的26.1 μg/ml 升至144 μg/ml（升高393.5%），且在治疗期间始终保持高水平（平均135.2 μg/ml）。血清EPA 水平越高，主要终点、关键次要终点、心血管死亡和总死亡风险越低。

2.6 REDUCE-IT 系列研究的意义

REDUCE-IT 的结果与当代其他ω-3 脂肪酸研究的阴性结果不同，证实了IPE 可降低主要不良心血管事件、心肌梗死、总缺血事件和心血管死亡等风险，成为在血脂领域联合他汀类药物治疗试验中首次观察到上述获益的研究[17]。这可能部分反映了该研究与其他研究在用药方面的不同[18]，即其他研究缺乏获益可能归因于EPA 与DHA 的低剂量或低比例[9]，这一发现为ω-3 脂肪酸在他汀类药物治疗后仍存在较高ASCVD 风险患者中的应用提出新思路。

然而，该研究存在的一些局限性（如安慰剂为矿物油）使IPE 的疗效仍可能面临争议，尤其在STRENGTH 研究结果发布后，更是如此。

3 关于IPE 带来心血管获益的争议与讨论

STRENGTH 研究显示，ω-3 脂肪酸（EPA 和DHA 的羧酸制剂）较安慰剂（玉米油）未降低主要终点风险（表1）[7]。由于STRENGTH 研究的安慰剂为玉米油，而REDUCE-IT 研究的安慰剂为矿物油，有观点认为两研究间心血管获益的不同可能归因于安慰剂的不同[19]。矿物油可能会减少他汀类药物吸收、提高脂质和C 反应蛋白水平，因此导致REDUCE-IT 研究组间结果差异。然而，美国食品和药品监督管理局（FDA）内分泌和代谢药物咨询委员会对REDUCE-IT 研究审查后得出结论：安慰剂组LDL-C 和高敏C 反应蛋白的变化对达到主要终点的影响甚微，组间差异不足以解释心血管获益结果，未观察到矿物油与药物存在相互作用而进一步影响研究结果的证据[20]。

另外，STRENGTH 研究中ω-3 脂肪酸组的TG、非HDL-C 和高敏C 反应蛋白均显著降低[7]，但心血管事件仍未降低。REDUCE-IT 研究中IPE 带来的心血管获益应该大于根据TG 等水平变化预测的获益[21]。亚组分析结果提示，血清EPA 水平变化可能是IPE 带来获益的关键[16]。JELIS 研究是首个评估EPA 对心血管结局影响的试验，对18 645 例高胆固醇血症患者随访4.6 年发现，与仅他汀类药物治疗相比，联合纯化EPA 1.8 g/d 降低主要冠状动脉事件风险19%（P=0.011）[22]。另一项前瞻性研究显示，急性冠状动脉综合征患者PCI 术后在他汀类药物基础上联合EPA 1.8 g/d，可将1 年心血管事件风险降低58%（P=0.02）[23]。这两项研究均未使用任何安慰剂作为对照。

与REDUCE-IT 和JELIS 的研究药物不同，STRENGTH 研究药物为EPA 和DHA 的混合物，而两者具有不同的组织分布和作用机制。EPA 主要作用于血管内皮，其平行于磷脂酰基链的长轴嵌入细胞膜，以有效清除自由基并使胆固醇均匀分布，保护心血管。DHA 则主要在神经组织中发挥功能，通过快速的构象变化促进富胆固醇结构域和有害的细胞外晶体形成，从而诱导细胞凋亡坏死，是不稳定动脉粥样硬化斑块的标志特征[24]。

4 IPE 的药理学信息、作用机制及临床应用

4.1 药理学

IPE 是采用专利技术生产的高纯度EPA 单分子处方药，通过多次纯化使EPA 含量≥96%。口服后，IPE 脱酯化后的活性代谢产物EPA 在小肠吸收并经由胸导管进入体循环。血浆中的EPA 浓度在口服约5 h 后达峰值。EPA 主要由肝脏通过β 氧化代谢，稳态时总血浆清除率为684 ml/h，血浆消除半衰期为89 h[25]。

4.2 作用机制

EPA 通过减少肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）-TG的合成和（或）释放以及促进循环VLDL-TG 的清除实现TG 水平的降低，潜在作用机制包括促进β 氧化、抑制酰基辅酶A、减少肝脏脂质合成及增加血浆脂蛋白脂肪酶活性等[25]。

除降脂外，EPA 还具有其他作用：（1）稳定的伸展构象可降低膜流动性，稳定血管内膜；（2）抑制脂质氧化及胆固醇结晶生成；（3）降低多种血管炎症标志物的表达，抑制细胞因子生成；（4）抗血小板聚集以抑制血栓形成，避免斑块形成或进展，降低斑块破裂的可能[26]。

4.3 降脂作用

美国的MARINE 研究[27]和ANCHOR 研究[28]分别证实了IPE 在极高TG（≥500 mg/dl）和高TG（150～500 mg/dl）水平患者中的3 个月短期降脂疗效，近期一项基于我国极高TG 水平人群的3 期临床研究（尚未发表）也验证了其降脂疗效。REDUCE-IT研究还显示，IPE 具有良好的长期降脂疗效（表2）[9]。

表2 IPE 4 g/d 组各项血脂指标的变化与安慰剂组相比的结果

4.4 适应证

2012 年，FDA 基于MARINE 研究批准IPE 用于极高TG（≥500 mg/dl）成人患者以降低TG 水平。2019 年12 月，FDA 基于REDUCE-IT 研究结果批准IPE 的CVD 风险降低（CRR）新适应证：可作为最大耐受剂量他汀类药物的联合治疗，用于合并CVD或糖尿病伴≥2 种其他CVD 危险因素的TG 升高（≥150 mg/dl）成人患者，以降低心肌梗死、脑卒中、冠状动脉血运重建和需住院治疗的不稳定性心绞痛风险[25]。加拿大、欧盟、英国、中国香港等也相继批准了IPE 的CRR 适应证。

4.5 指南推荐

IPE 已受到国内外权威指南或共识一致推荐，用于降低心血管风险。2021 年中国糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识[29]提出：CVD 高危/极高危患者，在接受严格生活方式干预及他汀类药物治疗后，如果TG>2.3 mmol/L，倾向于使用大剂量IPE（2 g，一日两次）进一步降低CVD 风险；2020 年中国心血管病一级预防指南[30]推荐：ASCVD 高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如TG>2.3 mmol/L，应考虑给予大剂量IPE（2 g，一日两次）进一步降低ASCVD 风险（Ⅱa，B）；2019 年欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化协会血脂指南[31]推荐：在他汀类药物基础上，可将大剂量IPE 应用于TG 升高CVD高危患者的一级和二级预防（Ⅱa，B）。

5 结语

TG 升高是他汀类药物治疗后心血管残余风险的重要因素，IPE 可有效降低TG 水平，并通过降脂及降脂外多机制协同保护心血管。REDUCE-IT 这一里程碑式研究为IPE 带来的显著临床心血管获益提供了确凿的循证医学证据，使IPE 在不同地区获批CRR 适应证，被国内外权威指南或共识推荐用于降低CVD 风险，将为更多TG 升高的CVD 高危患者带来心血管获益。同时，IPE 带来心血管获益的机制尚未完全明确，其应用前景尚需更多临床证据支持，未来仍需进一步探索。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突