重症急性射血分数降低的心力衰竭患者入院早期应用左西孟旦的有效性和安全性分析

邹长虹，黄燕，周琼，翟玫，季诗明，张宇辉，张健

左西孟旦是一种钙增敏剂，作为一种新型的正性肌力-血管舒张药，具有正性肌力、扩张血管和保护心肌等多种效应[1]。已有研究证实，急性心力衰竭（心衰）患者应用左西孟旦可改善症状和血流动力学指标，且安全性良好[2-6]。但既往研究多为随机对照研究，缺乏真实世界研究的证据；而且，目前缺乏关于重症射血分数降低的心衰（HFrEF）患者早期应用左西孟旦有效性和安全性的研究报道。鉴于此，本研究入选了单中心连续8 年治疗的重症急性HFrEF 住院患者，应用真实世界数据评价患者入院后24 h 内使用左西孟旦的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，入选2013 年1 月至2020 年12 月期间因重症急性HFrEF 在中国医学科学院阜外医院心衰重症监护病区（HFCU）住院的700例患者。急性心衰的诊断标准参照国内外心衰相关指南[7-9]。

入选标准：（1）入院时具有心衰的症状和（或）体征，如呼吸困难、运动耐力明显下降和（或）肺部啰音、下肢水肿等；（2）NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（3）入院前1 周内或入院时查超声心动图提示左心室射血分数（LVEF）≤35%；（4）入院24 h 内血浆N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）＞1 000 pg/ml；（5）住院时间≥7 d；（6）住院4～7 d复查血浆NT-proBNP水平。

排除标准：（1）入院时收缩压＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或<80 mmHg，心率＞120 次/min 或<50 次/min；（2）入院24 h 内使用左西孟旦但时间不足6 h，或住院24 h 后使用左西孟旦，或住院期间多次间断使用左西孟旦；（3）住院期间使用米力农或多巴酚丁胺等传统正性肌力药物；（4）首次住院期间或出院后3 个月内行心脏移植术或左心室辅助装置植入术。本研究经中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（伦理批号：2018-1041）。

1.2 研究方法

将符合纳入及排除标准的研究对象中入院24 h内使用左西孟旦（12.5 mg/支）的患者列入观察组（n=242），住院期间未使用包括左西孟旦在内的正性肌力药的患者为对照组（n=458）。收集两组患者首次入院时的人口学资料，NYHA 心功能分级、心衰主要病因及合并症，实验室检查及超声心动图指标等。所有患者入院后均依据指南给予标准抗心衰治疗。所有患者住院期间持续心电监测、血压监测（白天每2 h、夜间每4 h 测量一次血压），记录患者住院期间血压、心率及心律变化情况。

1.3 评价指标

主要有效性评价指标为住院4～7 d（观察组左西孟旦治疗结束后2～5 d）血浆NT-proBNP 水平的变化，及其较入院时相对降低≥30%比例。

次要有效性评价指标：（1）住院时间；（2）院内死亡率；（3）出院后3 个月及6 个月时血浆NT-proBNP的变化；（4）出院后3 个月及6 个月时超声心动图检查LVEF 及左心室舒张末期内径（LVEDD）等指标的变化。

安全性评价指标主要指住院7 d 内（观察组包括左西孟旦用药前至用药结束后5 d 内）下列事件的发生率：（1）低血压：收缩压<80 mmHg，无论有无低血压相关症状[2-3]；（2）心动过速：心率＞120 次/min，无论有无心动过速相关症状[2-3]；（3）室性心动过速（VT）：心电监测提示连续≥3 个室性期前收缩且心室率＞100 次/min，包括持续性与非持续性VT、心室颤动、心肺复苏及植入式心脏转复除颤起搏器自发放电；（4）观察组治疗前后实验室检查指标（包括血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血钾及血钠）的变化。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差或中位数（P25，P75）表示，计数资料采用例数（%）表示；计量资料组间差异性比较采用独立t检验或Mann-Whitney U 检验，组内差异性比较采用配对t检验，计数资料组间差异比较采用卡方检验或Fisher 精确概率法。预测因素判定采用多因素Logistic 回归分析方法。所有统计均为双侧分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征比较（表1）

表1 两组患者基线特征比较[例（%）]

与对照组比较，观察组患者年龄更小，心衰病因中扩张型心肌病的比例更高，缺血性心脏病的比例更低，入院时NYHA 心功能分级Ⅱ级和Ⅲ级的比例更低，而Ⅳ级的比例更高，入院时收缩压更低，超声心动图测量的左心房前后径及LVEDD 更大，而LVEF 更低，差异均有统计学意义（P均<0.05）。

2.2 两组评价指标的比较

主要有效性评价指标：与治疗前比较，治疗后（住院4～7 d）观察组[4 905.5（2 667.8，9 908.5）pg/ml vs.2 104.0（1 184.3，3 800.5）pg/ml]与对照组[4 339.0（2 312.5，9 156.0）pg/ml vs.2 380.5（1 168.5，5 622.2）pg/ml]的血浆NT-proBNP 均明显下降，差异均有统计学意义（P均<0.001）；而且与对照组相比，观察组治疗后的血浆NT-proBNP 水平明显更低[2 380.5（1 168.5，5 622.2）pg/ml vs.2 104.0（1 184.3，3 800.5）pg/ml，P=0.029]，血浆NT-proBNP水平较治疗前降低≥30%的比例也更高（62.2% vs.81.0%，P<0.001）。

次要有效性评价指标：观察组住院天数短于对照 组[（11±6）d vs.（13±7）d，P=0.001]，院 内死亡率差异无统计学意义[2.9%（7/242）vs.3.5%（16/458），P=0.671]。出院后3 个月及6 个月时，与入院时比较，两组患者血浆NT-proBNP 水平均降低，LVEF 升高，LVEDD 降低，差异均有统计学意义（P均<0.01），但是两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 两组患者入院时及出院后3 个月、6 个月相关指标比较

安全性分析：与治疗前比较，观察组患者使用左西孟旦后24 h 内收缩压下降，心率加快，但在结束用药后5 d 内收缩压和心率水平保持稳定（表3）。观察组患者在住院7 d 内VT 发生率为1.7%～2.5%，均低于对照组患者的2.8%～4.6%，但差异无统计学意义（P均>0.05）。观察组应用左西孟旦前后血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血钾及血钠水平均无明显改变（P均>0.05）。

表3 观察组患者治疗前后生命体征的变化（n=242）

2.3 多因素Logistic 回归分析（表4）

表4 治疗后（住院4～7 d）血浆NT-proBNP 下降≥30%预测因素的多因素Logistic 回归分析

以治疗后（住院4～7 d）血浆NT-proBNP 较入院时降低≥30%为有效性终点，多因素Logistic 回归分析结果显示，校正心衰主要病因、入院时NYHA心功能分级、收缩压及血肌酐水平后，入院24 h 内使用左西孟旦是患者治疗后（住院4～7 d）血浆NTproBNP 下降≥30%的独立预测因素（OR=2.419，95%CI：1.671～3.503，P<0.001）。

3 讨论

本研究首次在真实世界数据中进一步证实在重症急性HFrEF患者入院后24 h内单次使用左西孟旦，可以显著降低NT-proBNP 水平，缩短住院时间；应用左西孟旦后24 h 内血压下降伴心率增快，但用药结束后5 d 内血压、心率无显著改变；多因素分析结果显示，在校正其他因素后，入院24 h 内使用左西孟旦是患者治疗后（住院4～7 d 内）NT-proBNP 下降≥30%的独立预测因素之一。总之，本研究进一步证实在重症急性HFrEF 患者入院后早期使用左西孟旦的有效性和安全性。

正性肌力药物在急性心衰，尤其伴有低心输出量或低灌注的急性心衰（如HFrEF）患者治疗中发挥重要作用[7,10]。目前，传统正性肌力药主要通过增加心肌细胞内钙离子浓度发挥增强心肌收缩力作用，但同时会增加心肌耗氧量，增加心肌缺血和心律失常风险[11]。左西孟旦作为新型正性肌力药，是一种钙增敏剂，具有独特的作用机制：（1）与心肌肌钙蛋白C 结合，增强心肌收缩力，不引起心肌细胞内钙超载和心肌耗氧量增加，不易导致恶性心律失常发生。（2）激活血管平滑肌上三磷酸腺苷（ATP）依赖的钾离子（KATP）通道，扩张血管，减轻心脏负荷。（3）开放心肌细胞线粒体膜的KATP通道，发挥抗心肌缺血的保护作用。总之，左西孟旦具有正性肌力、扩张血管和保护心肌等多种效应[1]。

通常认为，随机对照试验是评价医疗干预效果的“金标准”，采用相对严格的入选和排除标准筛选研究对象，在理想环境中，按照既定的研究方案开展研究；与此不同，真实世界研究则采用了相对宽泛的入选和排除标准，从真实世界中获得患者接受相应治疗后的真实世界数据，以评价相应治疗的应用价值和潜在风险，结论更符合临床实际情况，对临床实践更有指导意义。目前认为，真实世界研究是随机对照试验的重要补充。尽管目前已有多项随机对照试验证实了左西孟旦治疗急性心衰患者的有效性和安全性[2-6]，但目前缺乏真实世界研究报道。因此，本研究收集了单个中心历时8 年使用左西孟旦治疗重症急性HFrEF 住院患者的真实世界数据，为评价左西孟旦的有效性和安全性提供了真实世界证据。

既往研究表明，NT-proBNP 在心衰的诊断、鉴别诊断、危险分层、预后判断、疗效评价及治疗指导等方面均发挥重要作用[12-13]。而急性心衰治疗后NT-proBNP 较基线下降≥30%提示心衰治疗有效，可作为心衰疗效评价的中间替代指标[14]。本研究结果显示，重症急性HFrEF 住院患者入院后24 h 内应用左西孟旦，无论是NT-proBNP 降低的绝对值，还是相对降低≥30%的比例，均优于未应用左西孟旦患者。上述研究结果进一步证实了左西孟旦治疗重症急性HFrEF 患者的有效性。

根据左西孟旦的药物说明书，临床最常见不良反应包括头痛、低血压和VT（发生率>10%），常见不良反应包括低钾血症、VT 及血红蛋白减少等（1%～10%）。由于左西孟旦的活性代谢产物半衰期达75～80 h，其血流动力学效应可持续5～7 d[15]，因此，说明书要求静脉输注左西孟旦结束后至少心电监测4～5 d。本研究收集观察组患者应用左西孟旦治疗前、治疗期间及治疗结束后连续5 d（住院7 d 内）的心电监测数据，包括血压及心率等，并与对照组比较，结果发现，观察组患者应用左西孟旦期间（24 h内）收缩压下降伴心率加快，但在治疗结束后观察5 d内收缩压和心率水平保持稳定，其中，低血压的发生率为1.2%～4.1%，心动过速的发生率为3.3%～4.5%，均低于5%。观察组患者在住院7 d 内VT 发生率为1.7%～2.5%，均低于3%。而且，左西孟旦治疗前后检测实验室指标均无明显变化，进一步证实了左西孟旦治疗的安全性。

需要指出的是，本研究发现，入院后早期单次应用左西孟旦的有效性似乎在出院后3 个月或6个月时消失（表现为与对照组之间有效性指标差异无统计学意义），提示在临床应用左西孟旦时需要考虑其疗效的持续时间。目前，关于间断重复应用左西孟旦的临床研究逐渐增多[16-19]，未来值得进一步开展关于间断重复应用左西孟旦治疗有效性持续时间的相关临床研究，从而有助于优化临床应用策略。

本研究主要不足之处在于是单中心研究，虽然历时8 年，但样本量仍然相对较小，而且是回顾性分析，因此，本研究结果只能反映本中心既往的治疗经验，需要未来开展多中心的前瞻性注册登记研究，以进一步验证本研究的发现。

总之，本研究利用单中心历时8 年的重症急性HFrEF 住院患者的真实世界数据进一步证实了在患者入院早期应用左西孟旦治疗的有效性和安全性，为其临床应用提供了真实世界证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突